Варфарин Никомед таблетки по 2.5 мг 100 шт. во флаконе
- Торговое название Варфарин
- Действующее вещество Варфарин
- Лекарственная форма Таблетки
- Температура хранения от +15°C до +25°C
- Признак Импортный
- Производитель Takeda Pharmaceutical Company Limited
- Страна Дания
- Условия отпуска По рецепту
-
Особенности
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ВАРФАРИН НІКОМЕД
(WARFARIN NYCOMED)
Склад:
діюча речовина: варфарин натрію;
1 таблетка містить варфарину натрію 2,5 мг;
допоміжні речовини: барвник індиготин Е132; лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон 30; кальцію гідрофосфат; магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антагоністи вітаміну К.
Код АТС BO1A A03.
Клінічні характеристики.
Показання. Лікування і профілактика тромбозів глибоких вен і емболії легеневої артерії. Вторинна профілактика інфаркту міокарда і профілактика тромбоемболічних ускладнень (інсульт або системна емболія) після інфаркту міокарда. Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з фібриляцією передсердя, ураженнями серцевих клапанів або з протезованими клапанами серця. Профілактика швидкоминучих ішемічних атак та інсульту.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до компонентів препарату, клінічно встановлена кровотеча, для уникнення ризику розвитку тяжких кровотеч протягом 72 годин після великих оперативних втручань, протягом 48 годин в післяпологовому періоді, схильність до кровотеч (гемофілія, хвороба Віллебранда, тромбоцитопенія та порушення функції тромбоцитів); тенденція до падіння; тяжка ниркова недостатність, тяжка печінкова недостатність, цироз печінки; нелікована або неконтрольована артеріальна гіпертензія; нещодавній геморагічний інсульт; стан здоров'я, що зумовлює внутрішньочерепний крововилив, наприклад аневризма мозкових артерій, аневризма аорти; операції центральної нервової системи або очні операції, шлунково-кишкові або ниркові кровотечі та їх ускладнення, дивертикульоз або злоякісні пухлини, варикозне розширення вен стравоходу; перикардит (у тому числі ексудативний). Стан, при якому терапію не можна проводити достатньо безпечно (наприклад психози, деменція, алкоголізм).
Спосіб застосування та дози.
Цільовий рівень МНІ (Міжнародний Нормалізаційний Індекс) для пероральної антикоагулянтної терапії:
Профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з протезованими клапанами серця: МНІ 2,5-3,5.
Інші показання: МНІ 2,0-3,0.
Дорослі: пацієнтам з нормальною вагою і спонтанним МНІ нижче 1,2 призначають 10 мг варфарину протягом трьох послідовних днів. Потім доза розраховується відповідно до наведеної нижче таблиці, заснованої на вимірюванні МНІ на четвертий день.
«In open care» і у пацієнтів зі спадковою недостатністю протеїну С або S рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом трьох послідовних днів. Потім доза розраховується відповідно до наведеної нижче таблиці, заснованої на вимірюванні МНІ на четвертий день.
Для пацієнтів літнього віку, пацієнтів з невеликою масою тіла, зі спонтанним МНІ вище 1,2, або тих, які мають супутні захворювання або одержують будь-які лікарські препарати, що впливають на ефективність антикоагулянтной терапії, рекомендована початкова доза становить 5 мг варфарину протягом двох наступних днів. Потім доза розраховується відповідно до наведеної нижче таблиці, заснованої на вимірюванні МНІ на третій день.
День
МНІ
Доза варфарину, мг/день
1
–
10 (5*)
2
–
10 (5*)
3
<2
від 2 до 2,4
від 2,5 до 2,9
від 3 до 3,4
від 3,5 до 4
>4
10 (5*)
5
3
2,5
1,5
Пропустити один день
4–6
<1,4
від 1,4 до 1,9
від 2 до 2,4
від 2,5 до 2,9
від 3 до 3,9
від 4 до 4,5
>4,5
10
7,5
5
4,5
3
Пропустити один день, потім 1,5
Пропустити два дні, потім 1,5
7
Від 1,1 до 1,4
від 1,5 до 1,9
від 2 до 3
від 3,1 до 4,5
>4,5
Тижнева доза варфарину:
Підвищується на 20 \%
Підвищується на 10 \%
Доза зберігається
Знижується на 10 \%
Пропустити доки МНІ не стане <4,5, потім продовжувати лікування дозою, зменшеною на 20 \%
Вимірювання МНІ проводиться щодня, поки не буде досягнутий стабільний цільовий рівень, який зазвичай встановлюється на 5-6-й день лікування. Потім вимірювання МНІ проводять щотижня, досягаючи 4-тижневого інтервалу. У разі великих відхилень у рівні МНІ або у пацієнтів із захворюваннями печінки або захворюваннями, що впливають на всмоктування вітаміну К, інтервали вимірювань можуть бути менше 4 тижнів. Призначення нових або відміна лікарських препаратів, що раніше приймалися, вимагає проведення додаткових вимірювань МНІ. При тривалій терапії корегування проводиться до тижневої дози варфарину відповідно до наведеної вище таблиці. Якщо доза вимагає корекції, то наступне вимірювання МНІ слід проводити через 1 або 2 тижні після корекції. Після цього вимірювання тривають до досягнення 4-тижневих інтервалів.
Діти: терапія антикоагулянтами у дітей проводиться під спостереженням педіатрів. Дози підбираються відповідно до наведеної нижче таблиці.
День 1, якщо спонтанний МНІ
від 1 до 1,3
Початкова доза:
0,2 мг/кг маси тіла
0,1 мг/кг маси тіла при порушенні функції печінки
Дні з 2 по 4, якщо значення МНІ:
від 1,1 до 1,3
від 1,4 до 1,9
від 2 до 3
від 3,1 до 3,5
>3,5
Підтримуюча доза:
повторити початкову дозу
50 \% від початкової дози
50 \% від початкової дози
25 \% від початкової дози
Припинити введення препарату до досягнення МНІ <3,5, потім відновити лікування дозою, що становить 50 \% від попередньої дози
Підтримуюче лікування, якщо значення МНІ:
від 1,1 до 1,4
від 1,5 до 1,9
від 2 до 3
від 3,1 до 3,5
>3,5
Дії
Підвищити тижневу дозу на 20 \%
Підвищити тижневу дозу на 10 \%
Без змін
Знизити тижневу дозу на 10 \%
Припинити введення препарату до досягнення МНІ <3,5, потім відновити лікування дозою, на
20 \% меншою за попереднюПланові операції: пре-, пере- і постоперативна антикоагулянтна терапія проводиться так, як указано нижче.
Визначити МНІ за тиждень до призначеної операції.
Припинити прийом варфарину за 1-5 днів до операції. У разі високого ризику тромбозу пацієнтові для профілактики підшкірно вводять низькомолекулярний гепарин.
Тривалість паузи у прийомі варфарину залежить від МНІ. Прийом варфарину припиняють:
– за 5 днів до операції, якщо МНІ > 4,0;
– за 3 дні до операції, якщо МНІ = від 3,0 до 4,0;
– за 2 дні до операції, якщо МНІ = від 2,0 до 3,0.
Визначити МНІ увечері перед операцією і ввести 0,5-1,0 мг вітаміну К1 перорально або внутрішньовенно, якщо МНІ > 1,8.
Взяти до уваги необхідність інфузії нефракціонованого гепарину або профілактичного введення низькомолекулярного гепарину у день операції.
Продовжити підшкірне введення низькомолекулярного гепарину протягом 5-7 днів після операції з супутнім відновленим прийомому варфарину.
Продовжити прийом варфарину зі звичайної підтримуючої дози того ж дня увечері після невеликих операцій і в день, коли пацієнт починає отримувати ентеральне харчування після великих операцій.
Побічні реакції. Найчастішими проявами побічної дії варфарину є крововиливи та кровотечі, що можуть виникати з будь-якого органу (наприклад, кровотеча із носа, кровохаркання, гематурія, кровотеча ясен, поява синців, вагінальні кровотечі, крововилив у кон’юктиву ока, шлунково-кишкові кровотечі, тривалі та рясні кровотечі після оперативних втручань та після травм). Кровотечі можуть мати серйозний характер та призвести до летального випадку, госпіталізації, переливання крові пацієнтам, які знаходились на тривалому антикоагуляційному лікуванні.
На ризик розвитку кровотеч при лікуванні варфарином впливають наступні фактори: похилий вік, висока інтенсивність супутньої антикоагулянтної терапії, наявність в анамнезі інсультів та шлунково-кишкових кровотеч, комордібні розлади, миготлива аритмія, а також пацієнти з поліморфізмом гена CYP2C9.
Рівень гемоглобіну та МНІ необхідно ретельно контролювати.
Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 і < 1/10), нечасто (>1/1000 і < 1/100), рідко (>1/1000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).
З боку крові та лімфатичної системи.
Дуже часто: кровотечі.
Часто: підвищена чутливість до варфарину після тривалого лікування.
Нечасто: анемія.
Рідко: еозинофілія.
З боку травного тракту.
Нечасто: блювання, абдомінальний біль, нудота, діарея.
З боку гепатобіліарної системи.
Рідко: підвищення рівня печінкових ферментів, жовтуха.
З боку шкіри і підшкірних тканин.
Рідко: екзема, васкуліт, некроз шкіри, алопеція, висип, кропивниця, свербіж.
З боку нирок та сечостатевої системи.
Рідко: нефрит, уролітіаз, тубулярний некроз.
У постмаркетинговому періоді внаслідок застосування варфарину спостерігались наступні побічні реакції: зниження гематокриту; гарячка; кальцифікація трахеї; холестатичний гепатит, панкреатит; пріапізм; алергічні реакції; пурпура. Черепно- мозкова кровотеча, субдуральна гематома; гемоторакс, кровотеча з прямої кишки, блювання кров'ю, мелена. Найчастіший фактор ризику для виникнення внутрішньочерепного крововиливу - це нелікована або неконтрольована гіпертензія. Вірогідність кровотечі підвищується, якщо МНІ значно вище за цільовий рівень. Якщо кровотеча почалася при МНІ, що знаходиться в межах цільового рівня, це означає існування інших супутніх умов, які повинні бути досліджені.
Синдром пурпурових пальців - рідкісне ускладнення при прийомі варфарину. Це характерно для пацієнтів-чоловіків з атеросклеротичними захворюваннями. Припускають, що варфарин викликає геморагії атероматозних бляшок, які призводять до мікроемболії. Зустрічаються симетричні пурпурні ураження шкіри пальців і нижньої поверхні стопи, і такі ураження супроводжуються пекучим болем. Прийом варфарину повинен бути припинений, і ураження шкіри зазвичай поступово зникають.
Еритематозний набряк шкіри, що призводить до екхімозу, інфаркту та некрозу шкіри. Некроз зазвичай починається з припухлості шкіри нижніх кінцівок або сідниць, що потеМНІли, але може з'являтися і в інших місцях. Пізніше такі ураження стають некротичними. 90\% пацієнтів з такими ураженнями - жінки. Ураження спостерігаються з 3-го по 10-й день прийому і етіологія припускає недостатність антитромботичного протеїну С або Б. Природжена недостатність цих протеїнів може бути причиною ускладнень. З цієї причини прийом варфарину повинен починатися в малих початкових дозах, одночасно з введенням гепарину. Якщо виникає ускладнення, то прийом варфарину припиняють і продовжують введення гепарину до загоєння або рубцювання уражень.
Передозування.
Підвищений рівень МНІ є показником передозування варфарином, внаслідок цього збільшується ризик виникнення кровотеч. Зменшення вдвічі фактору згуртування крові ІV вказує на підвищення МНІ. Підвищений рівень МНІ проявляється протягом 24 годин і досягає максимального значення протягом 36-72 годин після прийому препарату.
Клінічні прояви наступають через декілька днів або тижнів після прийому препарату і характеризуються носовими кровотечами, кровоточивістю ясен, блідістю, гематомами, наявністю крові у сечі та калі. Іншими симптомами можуть бути болі у спині, кровоточивість губ, кровоточивість слизових оболонок, болі у животі, блювання і петехія. В подальшому може виникати центральний параліч внаслідок кровотеч, рясні кровотечі і смерть.
Лікування. Симптоматична та підтримуюча терапія при передозуванні. У випадку серйозних кровотеч призначають вітамін К внутрішньовенно, переливання концентрату факторів згортання, свіжозамороженої плазми або суцільної крові. Оскільки період напіввиведення варфарину складає 20-60 годин, необхідно спостерігати за пацієнтом протягом тривалого часу.
При гострому передозуванні не рекомендується спорожнення шлунку через небезпеку кровотечі. Для запобігання всмоктуванню доцільно призначити активоване вугілля.
При терапії передозування вживають таких заходів:
При відсутності клінічно значущої кровотечі:
Рівень МНІ <5,0 Рекомендації: Пропустити наступну дозу варфарину і відновити терапію нижчою дозою при досягненні цільового рівня МНІ.
Рівень МНІ 5,0-9,0 Рекомендації: Пропустити 1-2 дози варфарину і відновити терапію нижчою дозою при досягненні цільового рівня МНІ або пропустити 1 дозу варфарину і призначити вітамін К1 2,5 мг перорально.
Рівень МНІ >9,0 Рекомендації: Припинити прийом варфарину, призначити вітамін К1 від 3 до 5 мг перорально.
Показана швидка відміна (перед операцією):
Рівень МНІ 5,0-9,0 і операція планова. Рекомендації: припинити прийом варфарину і призначити вітамін К1 від 2 до 4 мг перорально. Приблизно за 24 години перед операцією можна дати додаткову дозу від 1 до 2 мг перорально.
Показана дуже швидка відміна:
Рівень МНІ сильна кровотеча або сильне передозування (напр. МНІ >20,0) Рекомендації: призначити вітамін К у дозі 10 мг шляхом повільної внутрішньовенної інфузії. Також залежно від терміновості ситуації показані свіжозаморожена плазма або концентрат протромбінового комплексу. За необхідності можна повторити введення вітаміну К1 кожні 12 годин.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Варфарин проникає через плаценту. Терапія варфарином у вагітних жінок може спричинити варфаринову ембріопатію (назальна гіпоплазія і хондродисплазія), якщо варфарин приймають у період органогенезу (з 6 по 12 тиждень), і навіть після цього він може бути причиною порушень у розвитку центральної нервової системи. Варфарин може спричинити геморагії плода, особливо у кінці вагітності і під час пологів. Варфаринова ембріопатія, як описується, зустрічається у 4\%-6\% випадків, якщо варфарин застосовувати під час вагітності, і вірогідність її виникнення підвищується при прийомі добової дози понад 5 мг. Таким чином, варфарин протипоказаний під час вагітності. Небезпеку прийому варфарину для плоду слід ретельно оцінювати щодо ризику для матері у разі незастосування варфарину. Антитромботичну терапію під час вагітності слід проводити індивідуально під ретельним спостереженням відповідних фахівців.
Варфарин не проникає у грудне молоко, тому годування груддю можна продовжувати під час терапії варфарином.
Діти. Терапія антикоагулянтами у дітей проводиться під наглядом педіатрів.
Особливості застосування.
Важливою умовою терапії варфарином є обов’язкове дотримання призначеної дози препарату. Пацієнти, які страждають на алкоголізм, а також пацієнти з деменцією можуть бути не здатними дотримуватися необхідного режиму прийому варфарину.
На початку лікування варфарином, після закінчення лікування або при зміні курсу лікування при застосуванні інших лікарських засобів необхідно проводити інтенсивний контроль стану пацієнта, оскільки інші лікарські засоби можуть змінити ефект від прийому варфарину.
Різні фактори можуть впливати на антикоагулянтні властивості варфарину. До них відносяться гості захворювання, гіпер-/гіпотиреоз, блювання, діарея, серцева недостатність, алкоголізм із супутнім ураженням печінки, сумісне застосування інших лікарських засобів. Суттєві зміни у дієті (наприклад перехід на вегетаріанську їжу) можуть вплинути на засвоєння вітаміну К і, таким чином, на дію варфарину на організм. При таких змінах необхідно проводити більш ретельний контроль пацієнта.
Ризик кровотеч, особливо з боку травного тракту, збільшується при одночасному застосуванні варфарину з ацетилсаліциловою кислотою та нестероїдними протизапальними засобами.
Необхідна особлива обережність та ретельний моніторинг рівня МНІ при призначенні пацієнтам, у яких існує ризик виникнення серйозних кровотеч. Найімовірнішими факторами ризику виникнення кровотеч є високий рівень антикоагуляції (А > 4,0); вік старше 65 років; нестабільний МНІ; нещодавно перенесені шлунково-кишкова кровотеча, ішемічний інсульт, бактеріальний ендокардит; пептична виразка шлунка; цереброваскулярні захворювання; серйозні хвороби серця; анемія; травма; ниркова недостатність; супутній прийом інших лікарських засобів. Усім пацієнтам, які приймають варфарин, слід регулярно вимірювати МНІ, що є надзвичайно важливим. Пацієнти з підвищеним ризиком виникнення кровотеч потребують частішого вимірювання МНІ, ретельнішого підбору дози для досягнення бажаного МНІ і коротшої тривалості терапії. Якщо МНІ високий, знижують дозу або припиняють терапію варфарином. Іноді необхідна реверсна терапія антикоагулянтами. МНІ необхідно вимірювати протягом 2-3 днів, щоб упевнитись у його зниженні. Інші антитромбоцитарні лікарські засоби слід застосовувати з особливою обережністю через підвищений ризик виникнення кровотечі.
Антикоагулянтна терапія після щойно перенесеного ішемічного інсульту підвищує ризик вторинного крововиливу у мозок. Виправданою є перерва у лікуванні після ішемічного інсульту і у пацієнтів з довготривалою терапією варфарином з фібриляцією передсердь, враховуючи низький ризик ранньої рецидивної емболії. Лікування варфарином слід розпочати заново через 2-14 днів після ішемічного інсульту, залежно від розміру інфаркту та артеріального тиску. У пацієнтів з емболічними інсультами лікування варфарином слід припинити на 14 днів.
Необхідна обов'язкова консультація лікаря та спостереження при плануванні хірургічних втручань. Хірургічні операції можливі у випадках з МНІ < 2,5, якщо немає ризику виникнення серйозної кровотечі. Перед хірургічними операціями, якщо існує ризик серйозної кровотечі, прийом варфарину необхідно припинити за 3 дні до операції. При необхідності продовження антикоагулянтної терапії, наприклад, при тромбоемболії, що загрожує життю, МНІ необхідно знизити до < 2,5 і розпочати терапію гепарином. Якщо операція необхідна і прийом варфарину неможливо припинити за 3 дні до операції, відміну антикоагулянтної терапії слід проводити за допомогою низьких доз вітаміну К. Відновлення терапії варфарином залежить від ризику виникнення післяопераційної кровотечі. Прийом варфарину не слід припиняти перед рутинними стоматологічними операціями, такими як видалення зуба.
У пацієнтів зі спадковою недостатністю антитромботичного протеїну С на початку терапії варфарином існує ризик розвитку некрозу шкіри. У таких пацієнтів терапію необхідно розпочинати без навантажувальної дози варфарину, навіть якщо пацієнту вводять гепарин. Пацієнтам зі спадковою недостатністю антитромботичного протеїну S також рекомендується розпочинати терапію варфарином повільно.
У період лікування необхідно утримуватись від вживання етанолу (ризик розвитку гіпопротромбінемії і кровотеч).
Лікування пацієнтів літнього віку необхідно проводити з особливою обережністю у зв'язку зі зниженим метаболізмом у печінці та зниженим синтезом факторів згортання крові. Унаслідок цього може легко виникнути надмірний ефект варфарину. Необхідно також упевнитись у здатності пацієнта дотримуватись суворих правил при прийомі препарату.
Гіпертиреоз, гарячка і декомпенсована серцева недостатність можуть підсилювати ефект варфарину. При гіпотиреозі ефект варфарину може бути знижений. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю ефект варфарину посилюється. У разі ниркової недостатності або нефротичного синдрому підвищується рівень вільної фракції варфарину у плазмі крові, яка залежно від супутніх захворювань може призводити до посилення або до зниження ефекту варфарину. У всіх цих випадках слід здійснювати моніторинг клінічного стану пацієнта і рівня МНІ.
Такі фактори як втрата маси тіла, гостре захворювання, припинення паління можуть посилювати ефект варфарину і потребувати зміни дози варфарину у бік зменшення. Призвести до зменшення ефекту варфарину та потребувати збільшення дози можуть: збільшення маси тіла, діарея, блювання.
Пацієнти з мутацією гена, який кодує фермент CYP2C9, мають триваліший період напіввиведення варфарину. Такі пацієнти потребують більш нижчих доз препарату, так як при прийомі звичайних терапевтичних доз підвищується ризик кровотеч.
Препарат містить лактозу. Варфарин Нікомед не слід застосовувати пацієнтам із спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом ферменту лактази, порушенням всмоктування глюкози/галактози.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Не виявлено.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Варфарин має невеликий терапевтичний індекс, інші лікарські засоби можуть впливати на дію варфарину. Перед початком лікування, при зміні дозування або при закінченні курсу лікування необхідно обов’язково проконсультуватися з лікарем. Вплив інших лікарських засобів обумовлюється фармакодинамічними та/або фармакокінетичними властивостями.
Не рекомендується починати або припиняти прийом інших лікарських засобів, а також змінювати дози препаратів, які застосовуються без консультації з лікарем.
Значна кількість лікарських засобів вступає в дію з пероральними антикоагулянтами.
Найважливіші з них: антибіотики широкого спектру дії, саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби, клофібрат, барбітурати, фенітоїн, пероральні протидіабетичні препарати.
Варфарин у поєднанні з нестероїдними протизапальними препаратами в значній мірі підвищує небезпеку кровотечі. Це також стосується інших інгібіторів агрегації тромбоцитів, таких як дипіридамол та вальпроєва кислота. Подібних комбінацій треба уникати.
Це також може стосуватися сполучень з вираженою інгібуючою дією на систему цитохрому Р450, наприклад, циметидину та хлорамфеніколу, при застосуванні яких протягом декількох днів збільшується небезпека кровотечі. У подібних випадках циметидин можна замінити, наприклад, ранітидином або фамотидином. При необхідності лікування хлорамфеніколом антикоагулянтну терапію треба тимчасово призупинити. Застосування діуретиків у випадку вираженої гіповолемічної дії може привезти до збільшення концентрації факторів згортання, що зменшує дію антикоагулянтів.
У випадку лікування в поєднанні з іншими препаратами, які вказані в переліку нижче, необхідно проводити контроль лікування (МНІ) на початку та в кінці лікування, через 2-3 тижні від початку терапії. Це стосується лікарських препаратів, які спричиняють індукцію ферментів печінки (барбітурати, фенітоїн, карбамазепін) і тим самим знижують антикоагулянтну дію варфарину. У випадку призначення препаратів, які можуть збільшувати кровотечу як за рахунок пониження нормального процесу коагуляції, так і за рахунок інгібування факторів згортання або за рахунок неповного інгібування ферментів печінки, наприклад, проносні засоби, стратегія антикоагулянтної терапії буде залежати від можливості проведення лабораторного контролю. По можливості необхідно часто п
роводити лабораторний контроль терапії, що дає змогу на початку додаткового лікування коригувати дозу варфарину, наприклад, понизити або збільшити її на 5-10 \%. При обмежених можливостях проведення лабораторного контролю терапії необхідно уникати призначення вказаних препаратів. Необхідно підкреслити, що наведений нижче перелік препаратів, взаємодію з якими необхідно враховувати, є далеко не повним.
Послаблення дії варфарину буває при сумісному застосуванні його з барбітуратами,
вітаміном К, глютетимідом, гризеофульвіном, диклоксациліном, карбамазепіном, коензимом Q10, міансерином, парацетамолом, ретиноїдами, рифампіцином, сукралфатом, феназоном, холестаміном.
Посилення дії варфарину буває при його сумісному застосуванні з алопуринолом, аміодароном, анаболічними стероїдами (алкілірованими в положенні С-17), ацетилсаліциловою кислотою, нестероїдними протизапальними засобами, гепарином, глібенкламідом, глюкагоном, даназолом, діазоксидом, дизапірамідом, дисульфірамом, ізоніазидом, кетоконазолом, кларитроміцином, клофібратом, левамізолом, метронідазолом, міконазолом, налідиксовою кислотою, нілютамідом, омепразолом, пароксетином, прогуанілом, протидіабетичними засобами – похідними сульфаніламідів, симвастатином, сульфаніламідом, тамоксифеном, тироксином, хініном/хінідином, флувоксаміном, флуконазолом, фторурацилом, хінолами, хлоралгідратом, хлорамфеніколом, цефалоспоринами, циметидином, еритроміцином, етакриновою кислотою. Етанол може посилювати дію варфарину.
Препарати деяких лікарських рослин також можуть як підсилювати ефект варфарину, наприклад, гінкго білоба, часник, дягель лікарський, папайя, шавлія, так і знижувати, наприклад, женьшень, звіробій.
Підсилювати дію варфарину може також хінін, який присутній у тонізуючих напоях.
Їжа, яка містить велику кількість вітаміну К (наприклад, зелені овочі), послаблює дію варфарину.
При сумісному застосуванні варфарину з препаратами ацетилсаліцилової кислоти показник МНІ повинен перебувати у межах 2,0-2,5.
При сумісному застосуванні з антитромботичними чи гемостатичними засобами, можуть посилюватися фармакологічні ефекти варфарину, що підвищує ризик виникнення кровотеч. Стрептокіназа та альтеплаза протипоказані пацієнтам, які приймають варфарин. При застосуванні варфарину слід уникати прийому інгібіторів тромбіну, не фракціонованих гепаринів та їх похідних, гепаринів з низькою молекулярною масою, фондапарину, ривароксабану, антагоністів рецепторів глікопротеїну ІІЬ/ІІІа, простацикліну, інгібіторів зворотнього захоплення серотоніну, ерлотинібу, метилфенідату, пероральних контрацептивів. Якщо це неможливо, ці лікарські засоби повинні призначатися з обережністю під посиленим клінічним і лабораторним контролем. Гостре вживання алкоголю у великій кількості може сповільнити метаболізм варфарину та підвищити МНІ.
Хронічне вживання алкоголю може прискорити метаболізм варфарину. Лактулоза може потенціювати ефект варфарину при довготривалому застосуванні.
У разі потреби тимчасового знеболення пацієнтам, які отримують варфарин, рекомендується призначати парацетамол або опіати.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Варфарин блокує синтез вікасол-залежних факторів згортання крові у печінці, а саме: фактора II, VII, IX та X. Концентрація цих компонентів у крові понижується і процес згортання уповільнюється. Початок протизгортальної дії спостерігається через 32 – 72 години після початку прийому препарату із розвитком максимального ефекту на 5 – 7 добу від початку застосування препарату. Після припинення застосування препарату відновлення активності вікасол-залежних факторів згортання крові відбувається протягом 4 – 5 днів.
Фармакокінетика. Всмоктування. Препарат швидко всмоктується з травного тракту. Залежить від індивідуальних особливостей пацієнта.
Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові становить 97 – 99 \%.
Метаболізм. В організмі людини варфарин міститься у вигляді рацемічної сполуки, при цьому лівообертальна форма має більшу активність, ніж правообертальна. R- та S- ізомери метаболізуються в печінці різними шляхами. Кожен з ізомерів перетворюється у 2 основних метаболіта. Основним каталізатором метаболізму для S- енантіомера варфарину є фермент CYP2C9, а для R-енантіомера Варфарину-CYP1A2 та CYP3A4. Лівообертальний ізомер варфарину (S-енантіомер) має у 2-5 разів більшу антикоагулянтну активність, ніж правообертальний ізомер (R-енантіомер), але період напіввиведення останнього більший. Пацієнти з поліморфізмом фермента CYP2C9, включаючи алелі CYP2C9*2 та CYP2C9*3, можуть мати підвищену чутливість до варфарину і підвищений ризик розвитку кровотеч.
Виведення. Метаболіти Варфарину виводяться з жовчю, реабсорбуються у травному тракті та виділяються з сечею. Період напіввиведення становить від 20 до 60 год. Для R-енантіомера період напіввиведення становить від 37 до 89 годин, а для S-енантіомера - від 21 до 43 годин.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: світло-блакитного кольору двоопуклі таблетки з хрестоподібною рискою.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 оС. Зберігати у недоступному для дітей місці!
Упаковка. По 100 таблеток у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Такеда Данія АпС, Данія / Takeda Danmark ApS, Denmark;
Такеда Фарма Сп.з.о.о., Польща/Takeda Pharma Sp.z o.o., Poland.
Місцезнаходження.
Лангеб'єрг 1, 4000, Роскільде, Данія / Langebjerg 1, 4000, Roskilde, Denmark;
вул. Ловицького князівства, 12, 99-420 Лишковіце, Польща / 12 Ksiкstwa Јowickiego Str., 99-420 Јyszkowice, Poland.
Состав
действующее вещество: варфарин натрия;
1 таблетка содержит варфарина натрия 2,5 мг;
вспомогательные вещества: краситель индиготин (Е 132); лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон 30; кальция гидрофосфат; магния стеарат.
Лекарственная форма
Таблетки.
Основные физико-химические свойства: светло-голубого цвета двояковыпуклые таблетки с крестообразной чертой.
Фармакологическая группа
Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.
Код ATX B01A A03.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Варфарин является антикоагулянтом, блокирующим синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Витамин К – важен для синтеза факторов свертывания крови в печени, а именно: фактора ІІ, VII, IX и Х. Факторы свертывания крови формируются в результате карбоксилирования их белковых предшественников, и в этом процессе витамин К окисляется до 2,3-эпоксида витамина К. Пероральные антикоагулянты предотвращают превращение 2,3-эпоксида витамина К в витамин К, что таким образом приводит к кумуляции 2,3-эпоксида витамина К. Это означает, что в наличии есть меньшее содержание витамина К, что приводит к ингибированию синтеза факторов свертывания крови. Концентрация этих компонентов в крови снижается и процесс свертывания замедляется.
Начало противосвертывающего действия наблюдается через 32-72 часа после начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 сутки от начала применения препарата. После прекращения применения препарата восстановление активности витамин К зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.
S-энантиомер варфарина имеет в 2-5 раз большую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер варфарина.
Фармакокинетика.
Всасывание. Препарат быстро всасывается из пищеварительного тракта. Скорость всасывания зависит от индивидуальных особенностей пациента.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99 %.
Метаболизм. В организме человека варфарин содержится в виде рацемического соединения, при этом левовращающая форма имеет большую активность, чем правовращательная. Варфарин метаболизируется в печени, а образующиеся метаболиты являются либо неактивными, либо малоактивными. R- и S-изомеры метаболизируются в печени разными путями. Каждый из изомеров превращается в два отдельных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина-CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-энантиомер) имеет в 2-5 раз большую антикоагулянтную активность, чем правовращательный изомер (R-энантиомер), но период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину, увеличение антикоагулянтного действия и повышенный риск развития кровотечений.
Выведение. Метаболиты варфарина выводятся с желчью, реабсорбируются в пищеварительном тракте и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера – от 21 до 43 часов. С грудным молоком Варфарин выделяется в неактивной форме.
Показания
Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердия, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца. Профилактика быстропроходящих ишемических атак и инсульта.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата; клинически установленное кровотечение; во избежание риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после больших оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллибранда; тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов); склонность к падениям; тяжелая почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени; нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия; недавний геморрагический инсульт; состояния, обуславливающие внутричерепное кровоизлияние, например, аневризма мозговых артерий, аневризма аорты; операции центральной нервной системы или глазные операции; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли; перикардит (в том числе экссудативный). Состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно (например, психозы, деменции, алкоголизм).
Противопоказания: применение препарата женщинам в первом триместре беременности и в течение последних четырех недель беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).
Противопоказано применение препарата пациентам с повышенным риском развития кровотечения (в том числе пациентам с геморрагическим диатезом, варикозным расширением вен пищевода, аневризмами артерий, люмбальной пункцией, язвой желудка, тяжелыми ранами (включая операционные кровотечения). эндокардитом и злокачественной артериальной гипертензией.
Пациенты, получающие лечение варфарином, не должны применять препараты/препараты растительного происхождения, содержащие hypericum perforatum (зверобой обычный), поскольку их совместное применение приводит к снижению концентрации варфарина в плазме крови, что приводит к снижению клинического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Варфарин имеет небольшой терапевтический индекс, другие лекарственные средства могут оказывать влияние на действие варфарина. Перед началом лечения, при изменении дозировки или окончании курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Воздействие других лекарственных средств обусловлено фармакодинамическими и/или фармакокинетическими свойствами.
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с врачом.
Это также касается безрецептурных лекарственных средств, лекарственных средств растительного происхождения, пищевых добавок и витаминов, применяемых в дозах, превышающих рекомендуемые. Интервалы между контролем лечения можно постепенно увеличивать в процессе лечения. Однако необходимо проводить интенсивный контроль в начале и конце приема других лекарственных средств.
Фармакокинетические взаимодействия.
Варфарин метаболизируется печеночными ферментами. Другие лекарственные средства, которые метаболизируются вышеперечисленными ферментами, могут угнетать или усиливать действие этих ферментов. Это может привести к повышению или снижению уровня варфарина.
Варфарин имеет высокий процент связывания с белками. Могут происходить взаимодействия в связи с механизмами конкуренции за связывание.
Значительное количество лекарственных средств вступает в действие с пероральными антикоагулянтами.
Важнейшие из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), клофибраты, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты.
Варфарин в сочетании с НПВС значительно повышает опасность кровотечения. Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол и вальпроевая кислота. Подобных комбинаций следует избегать.
Это также может относиться к соединениям с выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидина и хлорамфеникола, при применении которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно приостановить. Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертывания, что уменьшает действие антикоагулянтов.
При необходимости применения варфарина в сочетании с другими препаратами, указанными в перечне ниже, рекомендуется проводить контроль лечения (Международный нормализированный индекс) (МНИ) в начале и конце лечения, через 2-3 недели от начала терапии. Это касается препаратов, вызывающих индукцию ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем самым снижают антикоагулянтное действие варфарина. При применении препаратов, которые могут увеличивать кровотечение как за счет снижения нормального процесса коагуляции, так и за счет ингибирования свертывающих факторов, или за счет неполного ингибирования ферментов печени (например, слабительные средства, стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля). По возможности необходимо часто проводить лабораторный контроль терапии, что позволит в начале дополнительного лечения корректировать дозу варфарина, например, уменьшить или увеличить ее на 5-10 %. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля терапии следует избегать назначения указанных препаратов. Нижеследующий перечень препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, является далеко не полным.
Ослабление действия варфарина отмечается при совместном применении его с барбитуратами, витамином К, содержащимся в пищевых продуктах (например, капусте, авокадо, брокколи и шпинате), глютетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, карбамазепином, фенитоином, фенитоином, миансерином, ретиноидами, рифампицином, сукралфатом, феназоном, холестамином, бозентаном, апрепитантом, ритонавиром, азатиоприном, невирапином, аминоглютетимидом, фенобарбиталом.
Усиление действия варфарина отмечается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (тестостероном и другими алкилированными в положении С-17 стероидами), ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом, НПВС, гепарином, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизапирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, наследиксовой кислотой, флутамидом, омепразолом, ингибитором производными сульфонилмочевины (глибенкламидом), сульфаниламидом, тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, противогрибковыми препаратами (флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, капсулами, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой, антибиотиками группы пенициллина (клоксациллином, амоксициллином), макролидами (кларитромицином, азитромицином), сульфаметоксазолом, клопидогрелем, эптифибатидом, тирофибаном, абциксимабом, липидомодифицирующими средствами (симвастатином), розувастатином, флувастатином, гемфиброзилом), пропафеноном, этакриновой кислотой, хинолонами (ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномидом, фенилбутазоном, трамадолом, антиэпилептическими препаратами (фосфенитоном). Этанол может усиливать действие варфарина.
У пациентов, принимавших глюкозамин и антагонист витамина К перорально, было зарегистрировано повышение МНИ. Поэтому пациенты, получающие антагонист витамина К перорально, должны находиться под тщательным наблюдением в начале терапии глюкозамином или после ее прекращения.
Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина (например, гинкго билоба, чеснок, дягиль лекарственный, папайя, шалфей, клюква), так и снижать (например, женьшень, зверобой).
Усиливать действие варфарина может также хинин, имеющийся в тонизирующих напитках.
Пища, содержащая большое количество витамина К (например, зеленые овощи), ослабляет действие варфарина. В связи с тем, что химическая структура коэнзима Q10 и витамина К2 подобна, их совместное применение может привести к увеличению или снижению действия варфарина.
При совместном применении варфарина с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель МНИ должен находиться в пределах 2,0-2,5.
При совместном применении с антитромботическими или гемостатическими средствами могут усиливаться фармакологические эффекты варфарина, что повышает риск кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны пациентам, принимающим варфарин. При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина, нефракционированных гепаринов и их производных, гепаринов с низкой молекулярной массой, фондапарина, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, инбуторе, Если это невозможно, эти препараты следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем. Злоупотребление алкоголя может замедлить метаболизм варфарина и повысить МНИ.
Хроническое употребление алкоголя может ускорить метаболизм варфарина. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при длительном применении.
В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.
Особенности по применению
Кальцифилаксия – редкий синдром кальцификации сосудистой стенки с некрозом кожи, ассоциирующийся с высоким количеством летальных исходов. Это состояние наблюдается преимущественно у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, или у пациентов с имеющимися факторами риска, такими как недостаточность протеина C и S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Зафиксированы также редкие случаи развития кальцифилаксии у пациентов, применяющих варфарин, без нарушений функции почек. При диагностировании кальцифилаксии необходимо начать надлежащее лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения варфарина.
После оценки преимущества профилактики тромбоэмболических осложнений риску развития кровотечения важным условием терапии варфарином является обязательное соблюдение назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способны соблюдать необходимый режим приема варфарина.
В начале лечения варфарином, после окончания лечения или изменении курса лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарина.
Различные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарина. К ним относятся гости заболевания, гипер/гипотиреоз, рвота, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, совместное применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете (например, переход на вегетарианскую пищу) могут повлиять на усвоение витамина К и, таким образом, действие варфарина на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль состояния пациента.
Врачи и пациенты должны быть проинформированы о риске развития кровотечения, особенно со стороны пищеварительного тракта, который увеличивается при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой и НПВС.
Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНИ при назначении варфарина пациентам, у которых существует риск серьезных кровотечений. Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции (А > 4); возраст от 65 лет; нестабильный МНИ; недавно перенесенные желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; пептическая язва желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные болезни сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; сопутствующий прием других лекарственных средств. Всем пациентам, принимающим варфарин, необходимо регулярно измерять МНИ. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются в более частом измерении МНИ, более тщательном подборе дозы для достижения желаемого МНИ и более короткой продолжительности терапии. Если МНЕ высок, снижают дозу или прекращают применение варфарина. Иногда необходима реверсная терапия антикоагулянтами. МНИ необходимо измерять в течение 2-3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особой осторожностью из-за повышенного риска кровотечения.
У пациентов с измененной целостностью почечных клубочков или с заболеванием почек в анамнезе может возникнуть острое поражение почек, возможно в связи с эпизодами чрезмерного антикоагулянтного действия и гематурией. Сообщалось о таких случаях у пациентов, которые не имели заболевания почек в анамнезе. Пациентам с супратерапевтическим международным нормализованным индексом (МНИ) и гематурией (включая микроскопическую) рекомендуется тщательный мониторинг, включая оценку функции почек.
Антикоагулянтная терапия после перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправдан перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов с длительной терапией варфарином с фибрилляцией предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивирующей эмболии. Лечение варфарином следует начать заново через 2-14 дней после ишемического инсульта в зависимости от размера инфаркта и АД. У пациентов с эмболическими инсультами применение варфарина следует прекратить на 14 дней.
Необходима обязательная консультация врача и наблюдение при планировании хирургических вмешательств. Следует учесть, что применение варфарина следует прекратить за несколько дней до проведения плановых хирургических процедур. Необходимо проводить тщательный мониторинг и регулирование уровня МНИ как минимальные меры безопасности до проведения оперативных вмешательств (в том числе стоматологическая хирургия). Хирургические операции возможны в случаях с МНИ < 2,5, если нет риска серьезного кровотечения. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при угрожающей жизни тромбоэмболии, МНИ необходимо снизить до < 2,5 и начать терапию гепарином.
У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.
В период лечения необходимо воздерживаться от применения этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).
Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особой осторожностью в связи с сниженным метаболизмом в печени и сниженным синтезом факторов свертывания крови. В результате может легко возникнуть чрезмерный эффект варфарина. Необходимо также убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила при приеме препарата.
Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или снижению эффекта варфарина. Необходимо чаще проводить мониторинг уровня МНИ у пациентов с повышенным риском развития гиперкоагуляции, например у пациентов с тяжелой артериальной гипертензией, заболеваниями печени или почек.
Такие факторы, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усиливать эффект варфарина и потребовать изменения дозы варфарина в сторону уменьшения. Привести к уменьшению эффекта варфарина и потребовать увеличения дозы могут увеличение массы тела, диарея, рвота.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Такие пациенты нуждаются в более низких дозах препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.
Пациенты с мутациями гена VKORC1 обладают повышенной чувствительностью к варфарину, поэтому таким пациентам следует применять поддерживающую дозу (см. раздел «Побочные реакции»).
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы/галактозы.
Сообщалось о случаях синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза у пациентов, принимавших лекарственные средства, содержащие варфарин. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах этих кожных реакций. При появлении симптомов применения препарата следует немедленно прекратить, а пациенту следует обеспечить соответствующее лечение и проводить тщательный контроль за его состоянием.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. При применении препарата во время беременности варфарин может привести к врожденным дефектам и гибели плода. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.
Варфарин быстро проникает через плаценту. Применение варфарина во время беременности может привести к возникновению фетального варфаринового синдрома. Прием варфарина у беременных женщин может вызвать варфариновую эмбриопатию (назальную гипоплазию (седловидный нос и другие хрящевые деформации) и хондродисплазию), если варфарин принимают в период органогенеза (с 6-й по 12-ю неделю), а также после этого нарушений в развитии центральной нервной системы Данные нарушения характеризуются полосатостью хряща на рентгеновских снимках (в том числе на позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькими пальцами и руками, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, олигофренией и задержкой роста, катарактой, что может привести к полной или частичной слепоте. Также может наступить смерть плода.
Варфарин может вызвать врожденные пороки развития и геморрагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновая эмбриопатия встречается в 4-6% случаев, если варфарин применять в период беременности, и вероятность возникновения повышается при приеме суточной дозы свыше 5 мг. Поэтому варфарин противопоказан в первом триместре и в течение последних четырех недель беременности (см. раздел «Противопоказания»). Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать риском для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под тщательным наблюдением врача.
Период кормления грудью. Варфарин можно использовать в период кормления грудью. Варфарин выделяется в грудное молоко, но если препарат принимают в терапевтических дозах, то не ожидается появления нежелательных реакций у новорожденного.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не обнаружено. Препарат не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Способ применения и дозы
Целевой уровень МНИ (Международный нормализированный индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНИ 2,5-3,5.
Другие показания: МНИ 2-3.
Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНИ ниже 1,2 следует назначать 10 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем дозу рассчитывают согласно таблице 1, основанной на измерении МНИ на 4-й.
У амбулаторных больных и пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем дозу рассчитывают согласно таблице 1, основанной на измерении МНИ на 4-й день.
У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов применение препарата необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин.
В случае развития некроза кожи следует прекратить применение варфарина.
Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ выше 1,2 или имеющих сопутствующие заболевания или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение двух последующих дней. Затем дозу рассчитывают согласно таблице 1, основанной на измерении МНИ на 3-й день.
Таблица 1.
| День | МНЕ | Доза варфарина, мг/день |
| 1 | – | 10 (5) |
| 2 | – | 10 (5) |
| 3 | < 2 от 2 до 2,4 от 2,5 до 2,9 от 3 до 3,4 от 3,5 до 4 > 4 | 10 (5) 5 3 2,5 1,5 Пропустить один день |
| 4-6 | < 1,4 от 1,4 до 1,9 от 2 до 2,4 от 2,5 до 2,9 от 3 до 3,9 от 4 до 4,5 > 4,5 | 10 7,5 5 4,5 3 Пропустить один день, затем 1,5 Пропустить два дня, затем 1,5 |
| 7 | От 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 4,5 > 4,5 | Недельная доза варфарина: Повышается на 20% Повышается на 10% Доза сохраняется Снижается на 10% Пропустить, пока МНИ не станет < 4,5, затем продолжать лечение дозой, уменьшенной на 20% |
Измерение МНИ проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, обычно устанавливаемый на 5-6-й день лечения. Затем измерение МНИ необходимо производить еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНИ или у пациентов с заболеваниями печени или с заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых лекарственных средств или отмена ранее применявшихся требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии коррекция проводится до недельной дозы варфарина (см. таблицу 1). Если доза требует коррекции, следующее измерение МНИ следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.
Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются согласно таблице 2.
Таблица 2.
| День 1, если спонтанный МНЕ от 1 до 1,3 | Начальная доза: 0,2 мг/кг массы тела 0,1 мг/кг массы тела при нарушении функции печени |
| Дни со 2 по 4, если значение МНИ: от 1,1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 3,5 > 3,5 | Поддерживающая доза: повторить начальную дозу 50 % от начальной дозы 50 % от начальной дозы 25 % от начальной дозы Прекратить введение препарата до достижения МНИ < 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50 % предыдущей дозы. |
| Поддерживающее лечение, если значение МНИ: от 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 3,5 > 3,5 | Действия
Повысить недельную дозу на 20 % Повысить недельную дозу на 10 % Без изменений Снизить недельную дозу на 10 % Прекратить введение препарата до достижения МНИ < 3,5, затем восстановить лечение дозой, на 20 % меньше предыдущей |
Плановые операции: пре-, пере- и постоперативная антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.
Определить МНИ за неделю до назначенной операции.
Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. При высоком риске тромбоза пациенту для профилактики подкожно необходимо вводить низкомолекулярный гепарин.
Продолжительность паузы в приеме варфарина зависит от МНИ. Прием варфарина прекратить:
- за 5 дней до операции, если МНИ > 4;
- за 3 дня до операции, если МНИ = от 3 до 4;
- за 2 дня до операции, если МНИ = от 2 до 3.
Определить МНИ вечером перед операцией и ввести 0,5-1 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНИ > 1,8.
Учесть необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.
Продолжить прием варфарина из обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после больших операций.
Дети.
Терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров.
Передозировка
Повышенный уровень МНИ является основным показателем передозировки варфарина, вследствие чего увеличивается риск кровотечений. Повышение уровня МНИ коррелируется с периодом полураспада свертывающего фактора крови VII. Повышенный уровень МНИ проявляется в течение 24 часов и достигает максимального значения в течение 36-72 часов после приема препарата.
Клинические проявления наступают через несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами вокруг суставов и ягодиц, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочках, боль в животе, рвота и петехия. В дальнейшем может возникать центральный паралич вследствие кровотечений, обильные кровотечения и летальное последствие.
Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия. Активированные угли можно применять в течение 1 часа после приема препарата. В случае серьезных кровотечений назначают витамин К внутривенно, переливание концентрата свертывающих факторов, свежезамороженной плазмы или крови. Поскольку период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов, следует наблюдать за пациентом в течение длительного времени.
При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь.
При терапии передозировки принять следующие меры:
при отсутствии клинически значимого кровотечения:
- уровень МНИ < 5: рекомендации: пропустить следующую дозу варфарина и восстановить терапию более низкой дозой при достижении целевого уровня МНИ;
- уровень МНИ 5-9: рекомендации: пропустить 1-2 дозы варфарина и восстановить терапию более низкой дозой при достижении целевого уровня МНИ или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К1 2,5 мг перорально;
- Уровень МНИ > 9: рекомендации: прекратить прием варфарина, назначить витамин К1 от 3 до 5 мг перорально.
Показана скорая отмена (перед операцией):
- уровень МНИ 5-9 и операция плановая Рекомендации: прекратить прием варфарина и назначить витамин К1 от 2 до 4 мг перорально. Приблизительно за 24 часа перед операцией можно дать дополнительную дозу от 1 до 2 мг перорально.
Показана очень быстрая отмена:
- сильное кровотечение или сильная передозировка (например, МНИ > 20). Рекомендации: назначить витамин К в дозе 10 мг путем медленной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. При необходимости можно повторять введение витамина К1 каждые 12 часов.
Побочные эффекты
Наиболее частыми проявлениями побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа, поскольку желаемым терапевтическим эффектом является антикоагулянтное действие (например, кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровотечение десен, появление синяков, влагалищные кровотечения, кровоток юнктиву глаза, ректальные, желудочно-кишечные кровотечения, внутримозговое кровоизлияние, длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств и травм. Кровотечения могут иметь серьезный характер и привести к госпитализации, переливанию крови пациентам, которые находились на длительном антикоагуляционном лечении, и летальному исходу.
На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, коморбидные расстройства, фибрилляция предсердий. Пациенты с полиморфизмом генов CYP2C9 и VKORC1 имеют повышенный риск чрезмерной антикоагуляции и кровотечения.
Уровень гемоглобина и МНИ нужно тщательно контролировать.
Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицированы по следующим категориям: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/ 10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить из имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – кровотечения из разных органов; часто – повышенная чувствительность к варфарину после длительного лечения; нечасто – анемия; редко – эозинофилия.
Со стороны пищеварительного тракта: нечасто – рвота, тошнота, диарея; очень редко – мелена; неизвестно - абдоминальная боль (вторичная к кровотечению) и гематемезис.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко – экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд; неизвестно – кальцифилаксия, эритематозные отечные участки кожи с развитием экхимоза.
Со стороны мочеполовой системы: редко – нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз; неизвестно – антикоагулянтная нефропатия (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – кровотечения из разных органов; редко – синдром пурпурных пальцев; очень редко – эмболия холестерином.
Со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности; неизвестно – синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Общие нарушения и местная реакция: неизвестно – пирексия.
В постмаркетинговом периоде в результате применения варфарина наблюдались следующие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка; кальцификация трахеи; холестатический гепатит, панкреатит; приапизм; аллергические реакции; пурпура; черепно-мозговое кровотечение, субдуральная гематома; гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, мелена. Частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния – это нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Достоверность кровотечения повышается, если МНИ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНИ, находящемся в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые должны быть исследованы.
Синдром пурпурных пальцев – редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, что варфарин вызывает геморрагию атероматозных бляшек, приводящих к микроэмболии. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижней поверхности стопы, сопровождающиеся жгучей болью. Прием варфарина необходимо прекратить, и поражения кожи постепенно исчезнут.
Эритематозный отек кожи, что приводит к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или потемневших ягодиц, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90 % пациентов с такими поражениями – женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приёма, этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или B. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. Поэтому прием варфарина необходимо начинать в малых начальных дозах одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием Варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf. dec. gov. ua.
Срок годности
5 лет.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 100 таблеток во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Орифарм Мануфекчуринг Польша Сп. с о.о., Польша/Orifarm Manufacturing Poland Sp. z o.o., Poland.
Адрес
ул. Ловицкого Княжества 12, 99-420 Лишковице, Польша/12, Ksiestwa Lowickiego Str.,
99-420 Lyszkowice, Польша.
Часто задаваемые вопросы
Сколько стоит Варфарин Никомед таблетки по 2.5 мг 100 шт. во флаконе?
Какое действующее вещество товара - Варфарин Никомед таблетки по 2.5 мг 100 шт. во флаконе?
Подходит ли это лекарство для детей?
Какие условия хранения у Варфарин (Таблетки)?
Какая страна производитель препарата?
Обратите внимание, что цены на препараты, указанные на сайте, актуальны только при онлайн-заказе. Цены на медикаменты в аптеках нашей сети могут отличаться от указанных.