Лурания табл. п/пл. об. 37мг №28

ИНСТРУКЦИЯ

по применению лекарственного средства

ЛУРАНИЯ ®

(LURANIA)

Состав:

действующее вещество: луразидон;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг гидрохлорида луразидона, что эквивалентно 18,62 мг луразидона, или 40 мг луразидона гидрохлорида, что эквивалентно 37,24 мг луразидона, или 80 мг луразидона гидрохлорида, что эквивалентно 74,49 мг луразидона;

вспомогательные вещества:

внутригранулярные: целлюлоза микрокристаллическая 101 (E 460), маннит (E 421), гипромеллоза 2910 низкой вязкости типа E (E 464), кроскармеллоза натрия (E 468);

внешнегранулярные: целлюлоза микрокристаллическая 102 (E 460), кроскармеллоза натрия (E 468), стеарат магния (E 572);

пленочная оболочка таблеток по 18,5 мг, 37 мг: гипромеллоза 2910 (E 464), диоксид титана (E 171), полиэтиленгликоль MW 8000 (E 1521);

пленочная оболочка таблеток по 74 мг: гипромеллоза 2910 (E 464), диоксид титана (E 171), макрогол MW 8000 (E 1521), оксид железа желтый (E 172), FD&C blue № 2/индигокармин алюминиевый блестящий (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

18,5 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с тиснением «LL» с одной стороны, гладкие с другой стороны, диаметром 6,1 мм;

37 мг: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с тиснением «LI» с одной стороны, гладкие с другой стороны, диаметром 8,1 мм;

74 мг: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-зеленого до зеленого цвета, с тиснением «LH» с одной стороны, гладкие с другой стороны, размером 12,1×7,1 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Производные индола. Луразидон.

Код АТХ N05AE05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Луразидон — селективный блокатор дофаминовых и моноаминовых эффектов. Луразидон прочно связывается с дофаминергическими D2- и серотонинергическими 5-HT2A и 5-HT7-рецепторами с высоким сродством связывания 0,994, 0,47 и 0,495 нМ соответственно. Он также блокирует α2c-адренергические рецепторы и α2a-адренергические рецепторы со сродством связывания 10,8 и 40,7 нМ соответственно. Луразидон также проявляет частичный агонизм в отношении рецептора 5HT-1A со сродством связывания 6,38 нМ. Луразидон не связывается с гистаминергическими или мускариновыми рецепторами.

Механизм действия минорного активного метаболита луразидона ID-14283 аналогичен механизму действия луразидона.

Дозы луразидона в диапазоне от 9 до 74 мг, применявшиеся здоровым субъектам, вызывали дозозависимое снижение связывания 11C-раклоприда, лиганда D2/D3-рецепторов, в хвостатом теле, луковице и вентральном полосатом теле, что было выявлено с помощью позитронно-эмиссионной томографии.

Фармакодинамические эффекты

В основных клинических исследованиях эффективности луразидон применяли в дозах 37–148 мг.

Клиническая эффективность

Эффективность луразидона в лечении шизофрении была продемонстрирована в пяти многоцентровых, плацебо-контролируемых, двойных слепых, 6-недельных исследованиях с участием субъектов, отвечавших критериям шизофрении Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, четвёртого издания (DSM-IV). Дозы луразидона, которые варьировались в пяти исследованиях, составляли от 37 до 148 мг луразидона один раз в сутки. В краткосрочных исследованиях первичная конечная точка эффективности была определена как среднее изменение от исходного уровня к 6-й неделе в общих баллах по Шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) — валидированному многопунктовому опроснику, состоящему из пяти факторов для оценки положительных симптомов, негативных симптомов, дезорганизованного мышления, неконтролируемой враждебности/возбуждения и тревоги/депрессии. Луразидон продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в исследованиях 3-й фазы (см. таблицу 1). Луразидон продемонстрировал значительный отрыв от плацебо уже на 4-й день. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определенной вторичной конечной точке — шкале глобального клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-S). Эффективность также была подтверждена во вторичном анализе ответа на лечение (определяемого как снижение общего балла по шкале PANSS на ≥ 30 % по сравнению с исходным уровнем).

Исследование шизофрении у взрослых: общая оценка по шкале положительных и отрицательных синдромов шизофрении (PANSS) — изменение от исходного уровня к 6-й неделе — метод MMRM для исследований D1050229, D1050231 и D1050233: анализ по набору «намерение лечения»

Таблица 1

(a) Оланзапин 15 мг в исследовании D1050231, кветиапин пролонгированного действия 600 мг в исследовании D1050233. N — количество участников, включенных в модельную оценку.

(b) Значения p для луразидона по сравнению с плацебо были скорректированы с учетом множественных сравнений. Значения p для оланзапина и кветиапина пролонгированного действия по сравнению с плацебо не корректировались.

В краткосрочных исследованиях не наблюдалось последовательной корреляции «доза — ответ».

Долгосрочное поддержание эффективности луразидона (от 37 до 148 мг луразидона один раз в сутки) было продемонстрировано в 12-месячном исследовании не меньшей эффективности по сравнению с кветиапином пролонгированного действия (от 200 до 800 мг один раз в сутки). Луразидон не уступал кветиапину пролонгированного действия по времени до рецидива шизофрении. При применении луразидона было выявлено небольшое увеличение массы тела и индекса массы тела от исходного уровня к 12-му месяцу (среднее значение (СВ): 0,73 (3,36) кг и 0,28 (1,17) кг/м² соответственно) по сравнению с применением кветиапина пролонгированного высвобождения (1,23 (4,56) кг и 0,45 (1,63) кг/м² соответственно). В целом луразидон оказывал незначительное влияние на массу тела и другие метаболические показатели, в частности на уровень общего холестерина, триглицеридов и глюкозы.

В долгосрочном исследовании безопасности клинически стабильные пациенты получали лечение с применением 37–111 мг луразидона или 2–6 мг рисперидона. В этом исследовании частота рецидивов в течение 12-месячного периода составила 20 % при применении луразидона и 16 % при применении рисперидона. Эта разница приближалась к статистической значимости, но не достигла её.

В долгосрочном исследовании, предназначенном для оценки сохранения эффекта, луразидон оказался более эффективным, чем плацебо, в поддержании контроля над симптомами и отсрочке рецидива шизофрении. После лечения острого эпизода и стабилизации состояния в течение не менее 12 недель с помощью луразидона пациентов рандомизировали методом двойного слепого исследования для продолжения приема луразидона или плацебо до тех пор, пока у них не возникнет рецидив симптомов шизофрении. Первичный анализ продолжительности периода до развития рецидива проводили путем цензурирования данных пациентов, завершивших исследование до наступления рецидива. Отмечена достоверно большая продолжительность безрецидивного периода у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с пациентами в группе плацебо (p=0,039). Оценка вероятности рецидива на 28-й неделе по методу Каплана-Мейера составила 42,2 % в группе луразидона и 51,2 % в группе плацебо. Вероятность прекращения лечения по любой причине на 28-й неделе составила 58,2 % при применении луразидона и 69,9 % при применении плацебо (р = 0,072).

Детская популяция

Шизофрения. Эффективность луразидона была установлена в 6-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием подростков (от 13 до 17 лет), отвечавших критериям шизофрении по DSM-IV-TR (N = 326). Пациенты были рандомизированы для получения одной из двух фиксированных доз луразидона (37 или 74 мг/сутки) или плацебо.

Первичным инструментом для оценки психиатрических признаков и симптомов была шкала PANSS. Основным вторичным инструментом была шкала CGI-S.

В обеих дозовых группах луразидон превосходил плацебо по снижению баллов по шкалам PANSS и CGI-S на 6-й неделе. В целом доза 74 мг/сутки не обеспечивала дополнительной пользы по сравнению с дозой 37 мг/сутки.

Первичные результаты эффективности приведены в таблице 2.

Первичные результаты эффективности (общий балл PANSS) — изменение от исходного уровня к 6-й неделе — метод MMRM для исследования шизофрении у подростков D1050301: анализ набора по намеченному лечению

Таблица 2

N — количество субъектов на одну модельную оценку.

(а) p-значения для луразидона по сравнению с плацебо были скорректированы с учетом множественных сравнений.

Улучшение показателей по шкале CGI-S на 6-й неделе существенно отличалось от плацебо как в группе лечения луразидоном 74 мг/сутки (–0,42 ± 0,130, скорректированное р = 0,0015), так и в группе лечения луразидоном 37 мг/сутки (–0,47 ± 0,130, скорректированное p = 0,0008).

104-недельное расширенное исследование (исследование D1050302) было разработано для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности луразидона с гибкой дозировкой (18,5, 37, 55,5 или 74 мг/сутки) у педиатрических пациентов, завершивших 6-недельный период лечения в трех предыдущих исследованиях по различным показаниям. Далее представлены только результаты по 271 пациенту с шизофренией, которые были включены в исследование D1050301. Из них 186 человек (68,6 %) завершили лечение в течение 52 недель, а 156 (57,6 %) — в течение 104 недель гибкого дозирования луразидона в дозе от 18,5 до 74 мг/сутки.

У участников, продолживших лечение в рамках исследования D1050301, средний показатель (95 % ДИ [доверительный интервал]) по шкале PANSS по сравнению с исходным уровнем двойного слепого исследования составил -26,5 (-28,5, -24,5) на 28-й неделе по методу LOCF, -28,2 (-30,2, -26,2) на 52-й неделе по методу LOCF и -29,5 (-31,8, -27,3) на 104-й неделе по методу LOCF / в конечной точке после открытого лечения (ОЛ), и среднее изменение (95 % ДИ) от исходного базового уровня ОЛ составило -9,2 (-11,1, -7,2) на 28-й неделе по методу LOCF, -10,8 (-13,0, -8,7) на 52-й неделе по методу LOCF и -12,2 (-14,5, -9,8) в конечной точке 104-й недели по методу LOCF / после ОЛ.

Биполярная депрессия. Краткосрочная эффективность луразидона изучалась в 6-недельном многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием детей и подростков (10–17 лет), которые соответствовали критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-V), в отношении большого депрессивного эпизода, связанного с биполярным расстройством I степени, с быстрой цикличностью или без неё, и без психотических признаков (N = 350). Пациенты были рандомизированы для приема луразидона с гибкой дозировкой 18–74 мг один раз в сутки или плацебо.

Первичная конечная точка эффективности была определена как среднее изменение от исходного уровня к 6-й неделе в общем балле по пересмотренной шкале оценки детской депрессии (CDRS-R). Ключевой вторичной конечной точкой была оценка депрессии по шкале клинического глобального впечатления — биполярная версия, тяжесть заболевания (CGI-BP-S). Статистически значимые различия в пользу луразидона по сравнению с плацебо были продемонстрированы для этих конечных точек во всей исследуемой популяции, начиная со 2-й недели, и сохранялись во время каждого визита до конца исследования. Однако первичная и ключевая вторичная конечные точки эффективности не были достигнуты у пациентов младшего возраста (до 15 лет). Скорректированное по плацебо среднее изменение, рассчитанное по МНК (95 % ДИ), от исходного уровня до 6-й недели по шкале CDRS R в группе луразидона составило –1,8 (–5,6; 2,0) у пациентов в возрасте от 10 до 14 лет и –8,6 (–12,4; –4,8) у пациентов в возрасте от 15 до 17 лет (см. таблицу 3).

Профиль безопасности луразидона у детей, включенных в это краткосрочное исследование, в целом соответствует тому, что наблюдался при лечении по утвержденным показаниям у взрослых, однако у пациентов детского возраста наблюдались различия в частоте наиболее распространенных побочных реакций: тошнота (очень часто), диарея (часто) и снижение аппетита (часто) по сравнению со взрослыми (часто, неизвестно и нечасто соответственно).

Исследование биполярной депрессии в педиатрической популяции: Шкала оценки депрессии у детей, пересмотренная (CDRS-R), общая оценка и клиническая глобальная оценка тяжести заболевания по биполярной версии (CGI-BP-S), оценка депрессии (депрессия) — изменения от исходного уровня до 6-й недели — метод MMRM для исследования D1050326: анализ набора по намерению лечения

Таблица 3

N — количество исследуемых.

(а) Значения p для луразидона по сравнению с плацебо были скорректированы с учётом множественных сравнений.

(б) Дозы луразидона 18,5, 37, 55,5, 74 мг эквивалентны 20, 40, 60 и 80 мг гидрохлорида луразидона.

Фармакокинетика

Всасывание. Луразидон достигает пиковых концентраций в сыворотке крови через 1–3 часа. 

В исследовании влияния пищи средние значения C_max и AUC луразидона увеличивались примерно в 2–3 раза и в 1,5–2 раза соответственно при приеме с пищей по сравнению с уровнями, наблюдавшимися натощак.

Распределение. После приема 37 мг луразидона средний приблизительный объём распределения составлял 6000 л. Луразидон в значительной степени (~99 %) связывается с белками сыворотки крови.

Биотрансформация. Луразидон метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A4. Основными путями биотрансформации являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование норборнанового кольца и S-окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух неактивных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). Луразидон и его метаболиты ID-14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220 составляют примерно 11,4, 4,1, 0,4, 24 и 11 % в сыворотке крови соответственно.

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм активного метаболита ID-14283.

Луразидон и его активный метаболит ID-14283 оказывают фармакодинамическое действие на дофаминергические и серотонинергические рецепторы.

По данным исследований in vitro, луразидон не является субстратом ферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1.

In vitro луразидон не продемонстрировал прямого или слабого ингибирования (прямого или зависящего от времени) (IC50 > 5,9 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Исходя из этих данных, не ожидается, что луразидон будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. Что касается применения лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Луразидон является субстратом in vitro эффлюксных транспортеров P-gp и BCRP. Луразидон не подвергается активному транспортированию с помощью OATP1B1 или OATP1B3.

Луразидон является ингибитором P-gp, BCRP и OCT1 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не ожидается, что луразидон будет клинически значимо ингибировать транспортеры OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K или BSEP, исходя из данных in vitro.

Элиминация. После введения луразидона период полувыведения составлял 20–40 часов. После перорального применения радиоактивно меченной дозы примерно 67 % дозы выводилось с калом и 19 % — с мочой. В моче обнаруживали преимущественно ряд метаболитов с минимальными количествами исходного соединения.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика луразидона является дозопропорциональной в диапазоне общих суточных доз от 18,5 мг до 148 мг. Стационарные концентрации луразидона достигаются в течение 7 дней после начала приема.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые люди. Было собрано ограниченное количество данных по здоровым лицам в возрасте ≥ 65 лет. Согласно этим данным, экспозиция луразидона была аналогична таковой у пациентов в возрасте < 65 лет. Однако можно ожидать увеличения экспозиции у пациентов пожилого возраста, если у них нарушена функция почек или печени.

Печеночная недостаточность. Концентрации луразидона в сыворотке крови повышаются у здоровых лиц с печеночной недостаточностью классов А, В и С по шкале Чайлда—Пью с увеличением экспозиции в 1,5, 1,7 и 3 раза соответственно.

Нарушение функции почек. Концентрации луразидона в сыворотке крови повышаются у здоровых лиц с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек с увеличением экспозиции в 1,5, 1,9 и 2 раза соответственно. Пациенты с хронической почечной недостаточностью (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] < 15 мл/мин) не исследовались.

Пол. В популяционном фармакокинетическом анализе фармакокинетики луразидона у пациентов с шизофренией не было выявлено клинически значимых различий между полами.

Раса. Не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике луразидона в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с шизофренией. Было отмечено, что у пациентов азиатской расы экспозиция луразидона была в 1,5 раза выше по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Курение. По данным исследований in vitro с использованием ферментов печени человека, луразидон не является субстратом для CYP1A2; следовательно, курение не должно влиять на фармакокинетику луразидона.

Детская популяция. Фармакокинетику луразидона у пациентов детского возраста оценивали у 47 детей в возрасте 6–12 лет и 234 подростков в возрасте 13–17 лет. Луразидон применяли в виде луразидона гидрохлорида в суточных дозах 20, 40, 80, 120 мг (6–17 лет) или 160 мг (10–17 лет) в течение 42 дней. Четкой корреляции между концентрацией в сыворотке крови и возрастом или массой тела выявлено не было. Фармакокинетика луразидона у детей в возрасте от 6 до 17 лет в целом была сопоставима с таковой у взрослых.

Клинические характеристики

Показания. Для лечения шизофрении у взрослых и подростков в возрасте от 13 лет.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства Лурания®.
• Одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например, боцепревира, кларитромицина, кобицистата, индинавира, итраконазола, кетоконазола, нефазодона, нелфинавира, посаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревир, телитромицин, вориконазол) и сильных индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой [Hypericum perforatum]) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия. Учитывая первичное воздействие луразидона на центральную нервную систему, луразидон следует с осторожностью применять в сочетании с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

Рекомендуется с осторожностью назначать луразидон с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, в частности с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол), некоторыми антигистаминными препаратами, некоторыми другими антипсихотическими средствами и некоторыми противомалярийными препаратами (например, мефлохин).

Луразидон следует с осторожностью применять вместе с другими серотонинергическими средствами, такими как бупренорфин/опиоиды, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС-Н) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск развития серотонинового синдрома, потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. Одновременное применение луразидона и грейпфрутового сока не оценивалось. Грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A4 и может повышать концентрацию луразидона в сыворотке крови. Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения луразидоном.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на луразидон. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 оказывают фармакодинамическое воздействие на дофаминергические и серотонинергические рецепторы. Луразидон и его активный метаболит ID-14283 метаболизируются преимущественно с помощью CYP3A4.

Ингибиторы CYP3A4

Луразидон противопоказано применять с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение луразидона с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к 9- и 6-кратному увеличению экспозиции луразидона и его активного метаболита ID-14283 соответственно.

Совместное применение луразидона и посаконазола (сильный ингибитор CYP3A4) приводило к увеличению экспозиции луразидона примерно в 4–5 раз. Устойчивое влияние посаконазола на экспозицию луразидона наблюдалось до 2–3 недель после прекращения одновременного применения посаконазола.

Совместное применение луразидона с лекарственными средствами, умеренно ингибирующими CYP3A4 (например, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, верапамил), может повышать экспозицию луразидона. Умеренные ингибиторы CYP3A4, по оценкам, приводят к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4 в 2–5 раз.

Совместное применение луразидона с дилтиаземом (препарат с замедленным высвобождением), умеренным ингибитором CYP3A4, приводило к увеличению экспозиции луразидона и ID-14283 в 2,2 и 2,4 раза соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение препаратов дилтиазема с немедленным высвобождением может ещё больше повысить экспозицию луразидона.

Индукторы CYP3A4

Луразидон противопоказано применять с сильными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой [Hypericum perforatum]) (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение луразидона с сильным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к 6-кратному снижению экспозиции луразидона.

Применение луразидона вместе со слабыми (например, армодафинил, ампренавир, апрепитант, преднизон, руфинамид) или умеренными (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил, нафциллин) индукторами CYP3A4, как ожидается, приведет к снижению экспозиции луразидона более чем в 2 раза при одновременном применении и в течение 2 недель после прекращения применения слабых или умеренных индукторов CYP3A4.

При одновременном применении луразидона со слабыми или умеренными индукторами CYP3A4 следует тщательно контролировать эффективность луразидона — может потребоваться коррекция дозы.

Транспортеры

Луразидон является субстратом P-gp (P-гликопротеина) и BCRP (белка резистентности рака молочной железы) in vitro, но неясно, какое значение это имеет in vivo. Одновременное применение луразидона с ингибиторами P-gp и BCRP может увеличить экспозицию луразидона.

Потенциальное влияние луразидона на другие лекарственные средства

Одновременное применение луразидона с мидазоламом, чувствительным субстратом CYP3A4, приводило к увеличению экспозиции мидазолама более чем в 1,5 раза. Рекомендуется соответствующий мониторинг при одновременном применении луразидона и субстратов CYP3A4, имеющих узкий терапевтический индекс (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды ergot [эрготамин, дигидроэрготамин]).

Совместное применение луразидона с дигоксином (субстратом P-gp) не увеличивало экспозицию дигоксина и лишь незначительно повышало C_max (в 1,3 раза), поэтому считается, что луразидон можно применять одновременно с дигоксином. Луразидон является ингибитором эффлюксного транспортера P-gp in vitro, и нельзя исключить клиническую значимость ингибирования кишечного P-gp. Сопутствующий прием субстрата P-gp дабигатрана этексилата может привести к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Луразидон является ингибитором эффлюксного транспортера BCRP in vitro, поэтому нельзя исключить клиническую значимость ингибирования кишечного BCRP. Совместный прием субстратов BCRP может привести к повышению концентрации этих субстратов в плазме крови.

Совместное применение луразидона с литием показало, что литий оказывает клинически незначительное влияние на фармакокинетику луразидона, поэтому коррекция дозы луразидона при одновременном применении с литием не требуется. Луразидон не влияет на концентрацию лития.

В клиническом исследовании, посвящённом изучению влияния одновременного применения луразидона и комбинированных пероральных контрацептивов, в частности норгестимата и этинилэстрадиола, луразидон не оказывал клинически или статистически значимого влияния на фармакокинетику контрацептива или уровень глобулина, связывающего половые гормоны. Поэтому луразидон можно применять одновременно с пероральными контрацептивами.

Особенности применения

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может наступить в течение от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Суицидальное поведение. Возникновение суицидального поведения характерно для психических заболеваний, и в некоторых случаях о нем сообщалось на ранних стадиях после начала или смены антипсихотической терапии. Антипсихотическая терапия должна сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами из группы высокого риска.

Болезнь Паркинсона. У пациентов с болезнью Паркинсона антипсихотические лекарственные средства могут усилить основные симптомы паркинсонизма. Поэтому врачи должны взвесить риски и пользу при назначении луразидона пациентам с болезнью Паркинсона.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС). Лекарственные средства, являющиеся антагонистами дофаминовых рецепторов, ассоциировались с экстрапирамидными побочными реакциями, среди которых ригидность, тремор, маскообразное лицо, дистония, слюнотечение, сутулость и нарушение походки. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых пациентов с шизофренией наблюдалась повышенная частота возникновения ЭПС после лечения луразидоном по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия. Лекарственные средства, являющиеся антагонистами дофаминовых рецепторов, ассоциируются с индукцией поздней дискинезии, характеризующейся ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или лица. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть возможность прекращения применения всех антипсихотических средств, включая луразидон.

Сердечно-сосудистые расстройства / удлинение интервала QT. Следует с осторожностью назначать луразидон пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT, пациентам с гипокалиемией, а также при одновременном применении с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.

Судороги. Луразидон следует с осторожностью применять пациентам с судорогами в анамнезе или другими состояниями, потенциально снижающими судорожный порог.

Нейролептический злокачественный синдром (НЗС). Сообщалось о возникновении нейролептического злокачественного синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, вегетативной нестабильностью, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, при применении луразидона. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. В таком случае луразидон следует отменить.

Пациенты пожилого возраста с деменцией. Луразидон не исследовали у пациентов пожилого возраста с деменцией.

Общая смертность. В метаанализе 17 контролируемых клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших другие атипичные антипсихотические препараты, включая рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, наблюдался повышенный риск летальности по сравнению с плацебо.

Цереброваскулярные нарушения. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях в популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков, включая рисперидон, арипипразол и оланзапин, наблюдалось повышение риска цереброваскулярных побочных реакций примерно в 3 раза. Механизм этого повышенного риска неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск при применении других антипсихотических средств или у других групп пациентов. Луразидон следует с осторожностью назначать пациентам пожилого возраста с деменцией, имеющим факторы риска инсульта.

Венозная тромбоэмболия. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при применении антипсихотических лекарственных средств. Поскольку пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЭ, следует выявить все возможные факторы риска ВТЭ до и во время лечения луразидоном и принять профилактические меры.

Гиперпролактинемия. Луразидон повышает уровень пролактина вследствие антагонизма по отношению к дофаминовым D2-рецепторам. Пациентов следует проинформировать о симптомах повышенного уровня пролактина, таких как гинекомастия, галакторея, аменорея и эректильная дисфункция. Пациенту следует посоветовать обратиться за медицинской помощью, если он испытывает какие-либо симптомы.

Увеличение массы тела. При нетипичном применении антипсихотических средств наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендуется клинический мониторинг массы тела.

Гипергликемия. В клинических исследованиях луразидона сообщалось о редких случаях побочных реакций, связанных с глюкозой, например, о повышении уровня глюкозы в крови. Пациентам с сахарным диабетом и пациентам с факторами риска развития сахарного диабета рекомендуется соответствующий клинический мониторинг.

Ортостатическая гипотензия / обморок. Луразидон может вызывать ортостатическую гипотензию, возможно, из-за антагонизма α1-адренорецепторов. Следует рассмотреть возможность мониторинга ортостатических показателей жизнедеятельности у пациентов, склонных к гипотензии.

Взаимодействие с грейпфрутовым соком. Во время лечения луразидоном следует избегать употребления грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Серотониновый синдром. Одновременное применение луразидона и других серотонинергических средств, таких как бупренорфин/опиоиды, ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС-Н) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому, потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими средствами клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы.

Симптомами серотонинового синдрома могут быть изменения психического состояния, вегетативная нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы. При появлении подозрения на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Данные о применении луразидона у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности). Исследований на животных относительно влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды и постнатальное развитие недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен. Луразидон не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

У новорожденных, подвергшихся воздействию антипсихотических средств (в частности, луразидона) в течение третьего триместра, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы абстиненции, которые могут варьироваться по степени тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистрессе или нарушениях кормления. Поэтому новорожденные должны находиться под пристальным наблюдением.

Кормление грудью. Луразидон выделялся в молоко крыс в период лактации. Неизвестно, выделяется ли луразидон или его метаболиты с грудным молоком человека. Применение луразидона у женщин в период кормления грудью следует рассматривать только в том случае, если потенциальная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность. Исследования на животных показали ряд эффектов на фертильность, главным образом связанных с повышением уровня пролактина, которые не считаются значимыми для репродуктивной функции человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Луразидон оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить об опасности управления опасными механизмами, включая автотранспортные средства и велосипеды, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что луразидон не оказывает на них негативного влияния (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза составляет 37 мг луразидона 1 раз в сутки. Титрование начальной дозы не требуется. Препарат эффективен в диапазоне доз от 37 до 148 мг 1 раз в сутки. Увеличение дозы должно основываться на оценке врача и наблюдаемом клиническом ответе. Суточная доза не должна превышать 148 мг.

Пациентам, принимающим дозы выше 111 мг 1 раз в сутки и прекращающим лечение на срок более 3 дней, следует возобновлять прием препарата с дозы 111 мг 1 раз в сутки и титровать до оптимальной дозы. Если доза не превышает 111 мг, пациенты могут возобновить прием с прежней дозы без титрования.

Дети

Рекомендуемая начальная доза составляет 37 мг луразидона 1 раз в сутки. Титрование начальной дозы не требуется. Препарат эффективен в диапазоне доз от 37 до 74 мг 1 раз в сутки. Повышение дозы должно основываться на оценке врача и наблюдаемом клиническом ответе. Суточная доза не должна превышать 74 мг. Детям луразидон должен назначать специалист по детской психиатрии.

Коррекция дозы в связи с взаимодействием с лекарственными средствами

При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендуемая начальная доза луразидона составляет 18,5 мг, а максимальная доза луразидона — 74 мг 1 раз в сутки.

При одновременном применении со слабыми и умеренными индукторами CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы луразидона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Что касается сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания»).

Переход с одного антипсихотического лекарственного средства на другое

При переходе на другой антипсихотический препарат требуется наблюдение врача в связи с различиями в фармакодинамических и фармакокинетических профилях антипсихотических лекарственных средств.

Пожилые люди

Рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 80 мл/мин) такие же, как и для взрослых с нормальной функцией почек. Однако, поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек может быть снижена, может потребоваться коррекция дозы в соответствии с состоянием функции почек (см. «Нарушение функции почек» ниже).

Имеются некоторые данные о пациентах пожилого возраста, получавших более высокие дозы луразидона. Отсутствуют данные о пациентах пожилого возраста, получавших 148 мг луразидона. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов в возрасте ≥ 65 лет более высокими дозами луразидона.

Нарушение функции почек

Пациентам с легкими нарушениями функции почек коррекция дозы луразидона не требуется.

Для пациентов с умеренными (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 и < 50 мл/мин), тяжелыми (CrCl > 15 и < 30 мл/мин) нарушениями функции почек и с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) (CrCl < 15 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 18,5 мг, а максимальная доза — 74 мг 1 раз в сутки. Пациентам с ТСНН луразидон следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. При применении при ТСНН рекомендуется клинический мониторинг.

Нарушение функции печени

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы луразидона не требуется.

Коррекция дозы рекомендуется пациентам с умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) и тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью). Рекомендуемая начальная доза составляет 18,5 мг. Максимальная суточная доза для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью — 74 мг, а для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью — 37 мг один раз в сутки.

Способ применения

Лекарственное средство Лурания®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначено для перорального применения.

Принимать один раз в сутки во время еды.

Предполагается, что при приеме натощак концентрация луразидона будет значительно ниже, чем при приеме во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Из-за горького вкуса таблетки следует глотать целиком.

Лекарственное средство Лурания® следует принимать каждый день в одно и то же время.

Дети. Лекарственное средство Лурания® назначать детям в возрасте от 13 лет.

Передозировка

Лечение передозировки. Специфического антидота к луразидону не существует, поэтому необходимо принять соответствующие поддерживающие меры, а также продолжать тщательное медицинское наблюдение и мониторинг до выздоровления пациента.

Следует немедленно начать мониторинг сердечно-сосудистой системы, в частности электрокардиографический мониторинг для выявления возможных аритмий. В случае назначения антиаритмической терапии дизопирамид, прокаинамид и хинидин представляют теоретическую опасность удлинения интервала QT у пациентов с острой передозировкой луразидона. Также альфа-блокирующее действие бретилия может суммироваться с действием луразидона, что может привести к проблемной гипотензии.

Гипотензию и циркуляторный коллапс следует лечить с помощью соответствующих мер. Нельзя применять адреналин и допамин или другие симпатомиметики с бета-агонистической активностью, поскольку бета-стимуляция может усилить гипотензию на фоне альфа-блокады, вызванной луразидоном. В случае тяжелых экстрапирамидных симптомов следует применять антихолинергические лекарственные средства.

Необходимо рассмотреть целесообразность промывания желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии) и применения активированного угля вместе со слабительным средством.

Возможность помутнения сознания, судорог или дистонических реакций мышц головы и шеи после передозировки создает риск аспирации во время рвоты.

Побочные реакции

Безопасность луразидона оценивалась при применении в дозах 18,5–148 мг в клинических исследованиях у пациентов с шизофренией, получавших лечение в течение 52 недель, а также в постмаркетинговый период. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 10 %) были акатизия, тошнота и бессонница.

Побочные реакции лекарственного средства на основе объединенных данных представлены в таблице 4 по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные реакции на лекарственное средство у взрослых на основе объединенных данных

Таблица 4

* Сонливость включает следующие термины побочных реакций: гиперсомния, гиперсомноленция, седативный эффект и сонливость.

** Паркинсонизм включает термины побочных реакций: брадикинезия, ригидность типа «зубчатого колеса», слюнотечение, экстрапирамидные расстройства, гипокинезия, мышечная ригидность, паркинсонизм, психомоторная заторможенность и тремор.

*** Дистония включает следующие термины побочных реакций: дистония, окулогирный криз, оромандибулярная дистония, спазм языка, кривошея и тризм.

**** Побочные реакции зарегистрированы в контролируемых и неконтролируемых исследованиях фазы 2 и 3, однако частота их возникновения слишком низка, чтобы её можно было оценить.

Побочные реакции на лекарственное средство у подростков

Таблица 5

* К сонливости относятся следующие побочные реакции, наблюдавшиеся у подростков: гиперсомния, седативный эффект и сонливость.

** К паркинсонизму относятся следующие побочные реакции, наблюдавшиеся у подростков: ригидность, экстрапирамидные расстройства, гипокинезия, паркинсонизм и тремор.

*** Дистония включает следующие побочные реакции, наблюдавшиеся у подростков: дистония, окулогирный криз и кривошея.

Описание отдельных побочных реакций

В постмаркетинговый период сообщалось о клинически серьезных случаях кожных и других реакций гиперчувствительности в связи с лечением луразидоном, в частности о синдроме Стивенса — Джонсона.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС). В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых частота побочных реакций, связанных с ЭПС, за исключением акатизии и беспокойства, составляла 13,5 % у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с 5,8 % у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения акатизии у пациентов, получавших луразидон, составляла 12,9 % по сравнению с 3,0 % у пациентов, получавших плацебо. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании у подростков частота побочных реакций, связанных с ЭПС, за исключением акатизии, составила 5,1 % у пациентов, получавших луразидон, по сравнению с 1,8 % у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения акатизии у пациентов, получавших луразидон, составляла 8,9 % по сравнению с 1,8 % у пациентов, получавших плацебо.

Дистония. Симптомы дистонии, длительного аномального сокращения мышечных групп, могут возникать у предрасположенных лиц в течение первых нескольких дней лечения. Дистонические симптомы включают спазм мышц шеи, который иногда прогрессирует до сдавления горла, затруднения глотания, затруднения дыхания и/или выпячивания языка. Хотя эти симптомы могут возникать при применении низких доз, они возникают чаще и с большей выраженностью и силой проявления при применении более высоких доз антипсихотических препаратов первого поколения. Повышенный риск развития острой дистонии наблюдается у мужчин и в более молодых возрастных группах.

Венозная тромбоэмболия. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии, в частности о случаях тромбоэмболии легочной артерии и случаях тромбоза глубоких вен, при применении антипсихотических препаратов — частота неизвестна.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Не применять лекарственное средство по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Элпен Фармасьютикал Ко. Инк. (производство, первичная и вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии лекарственного средства).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Маратонос-авеню, 95, Пикермион, 190 09, Греция.

Заявитель. АО «Фармак».

Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.

Дата последнего пересмотра. 27.03.2025.