Флуконазол-Здоровье капсулы по 150 мг 1 шт.

действующее вещество: флуконазол;

1 капсула содержит флуконазола 150 мг;

вспомогательные вещества: лактоза; крахмал картофельный; повидон; кальция стеарат; оболочка капсулы содержит бриллиантовый синий (E 133), хинолиновый желтый (E 104), желтый мероприятие FCF (Е 110), титана диоксид (Е 171), желатин, чернила черные (в случае нанесения торгового знака предприятия – ЗТ; содержат шеллак Glaze 45 % раствор в этаноле, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с непрозрачным корпусом и крышкой зеленого цвета. На капсуле допускается наносить товарный знак предприятия – ЗT. Содержимое капсул – порошок белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается наличие агломератов частиц порошка.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02А С01.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Флуконазол является противогрибковым средством триазолового класса. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450 (CYP), что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин и на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или в ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином показало, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует наиболее часто встречающиеся противогрибковую активность в отношении видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris к нему резистентны.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Согласно результатам исследований на животных существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, менее удовлетворительным.

Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida имеют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, обладающих одним или более механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщали о случаях развития суперинфекции Candida spp., другими, чем C. albicans, видами, часто имеющими пониженную чувствительность (C. glabrata) или резистентными к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Для лечения таких инфекций следует использовать альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Основываясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клиническом ответе, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida. Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации и на контрольные точки, связанные с определенным видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный;

R=резистентный;

а – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Их исследовали только у микроорганизмов, у которых нет специфической контрольной точки;
- - исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

IE – доказательств того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90% концентрация достигается на 4-5 сутки лечения препаратом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, что вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все изучаемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте похож на концентрацию препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол скапливается в роговом слое.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYРЗА4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19.

Экскреция. Т½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% примененной дозы обнаруживается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный Т_½ препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т ½ увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени – путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Лактация. Флуконазол проникает в грудное молоко.

Дети. После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составил 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший примерно 24 часа, был после разового применения флуконазола.

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров почек.

Лечение таких грибковых инфекций у взрослых как (см. раздел «Фармакодинамика»):

острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит (когда местная терапия нецелесообразна).

Терапию можно приступать к получению результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов противоинфекционную терапию следует скорректировать соответственно. Необходимо принимать во внимание официальные рекомендации по применению противогрибковых средств.

Гиперчувствительность к компонентам препарата/другим азольным соединениям. Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше. Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщали о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин: из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не было выявлено удлинение интервала QTc. Применение флуконазола в дозах 400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместимое применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях – пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола повышает риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), как следствие возможна внезапная сердечная смерть. Применение композиции этих лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может привести к повышению концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств повышает риск развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт»), как следствие возможна внезапная сердечная смерть. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и корректировки дозы.

Воздействие других лекарственных средств на флуконазол. Клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении не оказывают одновременный прием пищи, циметидин, антациды, а также лучевая терапия всего участка тела (при пересадке костного мозга).

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало Т½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозировки флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства.

Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является умеренным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме зафиксированных и описанных ниже взаимодействий, существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2С19 и CYP3A4, при одновременном применении их с флуконазолом. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать состояние пациентов. В связи с длительным Т½ флуконазола его угнетающее действие на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток.

Альфентанил: одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг и альфентанила в дозе 20 мкг/кг сопровождается двукратным увеличением показателя AUC₁₀ (возможно через ингибирование CYP3A4). Это приводит к необходимости коррекции дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю после начала. При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина или нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам с пониженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщали о случаях развития кровотечений (гематома, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и молота) на фоне удлинения протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты или инданедион. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и Т_½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и Т_½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Есть риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может увеличивать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуемый тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, но следует учитывать риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщали об одном летальном случае вследствие интоксикации фентанилом через возможное взаимодействие между фентанилом и флуконазолом. Флуконазол значительно замедляет элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизируемых CYP-2C. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза применение ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы следует прекратить.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба следует ограничивать дозами 200 мг два раза в сутки.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и циклоспорин AUC. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при уменьшении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при корректировке дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов от приема препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол подавляет превращение лозартана в его активный метаболит.
(E-31-74). Рекомендуется проводить постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S–(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и С_min на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщали о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C_max саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавера.

Производные сульфонилмочевины: одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глизизид и толбутамид) приводило к пролонгированию их Т_½. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение по выявлению признаков токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно из-за ингибирования CYP3A4, может вызвать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщали, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдотумора головного мозга, исчезнувшего после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства могут применяться одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней привело к повышению С_max и AUC_τ вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, устраняет ли этот эффект снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдения по побочным эффектам, ассоциированным с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает С_max и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Т_½ зидовудина был также удлинен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать развитие побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: при одновременном пероральном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий обнаружено не было.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела – на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли влияет на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор: сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) – в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно применяющих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Дерматофития. Известно, что при применении флуконазола для лечения дерматофитии у детей последний не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%.

Поэтому флуконазол не следует использовать для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Кандидоз. Исследования показали увеличение распространенности инфекций другими видами Candida, за исключением C. albicans. Они часто устойчивы по своей природе (например, C. krusei и C. auris) или проявляют пониженную восприимчивость к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии дополнительно после неэффективности предыдущей терапии. Поэтому врачам, которые назначают лечение, рекомендуется принимать во внимание распространенность резистентности к разным видам Candida к флуконазолу.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, приводит к недостаточности надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства».

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не была отмечена ее явная зависимость от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение за развитием более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет QT-интервал путем угнетения выпрямляющего калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QТ вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться в результате угнетения фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ.

Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QTс и метаболизированными с помощью фермента CYP3А4, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщали о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла. Пациенты, больные СПИДом, более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, что можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются сыпь на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезной сыпи или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщали о развитии анафилактических реакций.

CYP. Флуконазол является умеренным ингибитором фермента CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является сильным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать состояние пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Препарат содержит лактозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины с репродуктивным потенциалом.

Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

После применения однократной дозы следует выдержать период выведения флуконазола продолжительностью приблизительно 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения) до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

При более длительных курсах лечения женщинам с репродуктивным потенциалом следует рассмотреть возможность применения контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.

Беременность.

Обсервационные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение I и/или II триместра беременности, по сравнению с женщинами, которые не принимали флуконазол или получали местные азолы в тот же период.

Данные нескольких тысяч женщин, получавших совокупную дозу ≤ 150 мг флуконазола в I триместре беременности, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития у плода. В одном крупном обсервационном когортном исследовании влияние перорального применения флуконазола в I триместре беременности ассоциировалось с небольшим повышением риска развития нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших совокупную терапевтическую дозу ≤450 мг. получавших местные азолы, и примерно 4 дополнительных случая на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы свыше 450 мг. Относительный риск составил 1,29 (95% ДИ от 1,05 до 1,58) для перорального приема флуконазола в дозе 150 мг и 1,98 (95% ДИ от 1,23 до 3,17) для доз свыше 450 мг.

Имеющиеся эпидемиологические исследования развития недостатков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако мета-анализ 5 обсервационных исследований, включавших несколько тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение I триместра беременности, выявил повышение риска развития пороков сердца в 1,8-2 раза по сравнению с тем, когда флуконазол не применяли и/или использовали местные азолы.

В отчетах о случаях врожденных пороков развития у младенцев, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиоидомикоза. Врожденные пороки, которые наблюдались у этих детей, включали брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и лучеплечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врожденными пороками не установлена.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Кормление грудью.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, похожей на уровень в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, составляющей 200 мг или менее.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при высоких дозах флуконазола. Следует оценить пользу кормления грудью для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате и любые потенциальные побочные эффекты препарата или основного заболевания матери для ребенка, получающего грудное вскармливание.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении препарата. При развитии подобных симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Капсулы следует проглатывать целиком. Прием препарата не зависит от еды.

Взрослые. Препарат применять перорально в дозе 150 мг однократно.

Пациенты пожилого возраста. При отсутствии признаков нарушения функций почек для лечения этой категории пациентов следует применять обычную дозу для взрослых.

Нарушение функций почек. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При разовом применении корректировать дозу этой категории пациентов не требуется.

Нарушение функций печени. Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, так как информации о применении флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлена, несмотря на исчерпывающие данные по применению флуконазола детям. Если требуется применение препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых

Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое (в том числе промывание желудка и поддерживающая терапия). Флуконазол выводится в основном с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Чаще (>1/10) сообщали о таких побочных реакциях: головные боли, боли в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение щелочной фосфатазы крови, сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: Анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы: головные боли, судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса, тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.

Со стороны сердца: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Гепатобилиарные расстройства: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, , медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия.

Общие расстройства: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в сравнении с таковыми у взрослых.

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Капсула №1 в блистере в коробке.

Без рецепта.

Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания «Здоровье».

Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЭКС ГРУПП».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности. Украина, 61013, Харьковская обл. , город Харьков, улица Шевченко, дом 22.

(Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания «Здоровье»)

Украина, 08301, Киевская обл. , город Борисполь, улица Шевченко, дом 100

(Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЭКС ГРУПП»)