ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

АВЕЛОКС®

(AVELOX®)

Склад: 

діюча речовина: moxifloxacin;

1  флакон (250 мл розчину) містить моксифлоксацину гідрохлориду 436 мг, що відповідає 400 мг моксифлоксацину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Протимікробні препарати для системного застосування. Антибактеріальні засоби групи хінолонів.

Код АТС J01M А14.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Негоспітальна пневмонія;

Ускладнені інфекційні захворювання шкіри та підшкірних тканин.

Моксифлоксацин слід використовувати тільки тоді, коли застосування інших антибактеріальних препаратів, які звичайно рекомендуються для початкового лікування цих інфекцій,є недоцільним.

 

Слід звернути увагу на офіційні інструкції з належного використання антибактеріальних засобів.

 

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до будь-якого з компонентів препарату або до інших антибіотиків групи хінолонів;

період вагітності або годування груддю;

дитячий вік,

пацієнти із захворюваннями сухожиль в анамнезі, пов’язаними із застосуванням хінолонів.

У зв’язку з тим, що під час доклінічних та клінічних досліджень Моксифлоксацину спостерігалося подовження інтервалу QT,

препарат протипоказаний хворим із вродженим або набутим подовженням інтервалу  QT;

порушенням балансу електролітів;

клінічно значимою брадикардією;

серцевою недостатністю зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка;

симптоматична аритмія в анамнезі.

Моксифлоксацин не можна застосовувати одночасно з препаратами, які подовжують інтервал QT.

Через недостатній клінічний досвід застосування препарат протипоказаний пацієнтам із порушенням функції печінки (за шкалою Чайлда-П’ю С) та підвищенням рівнів трансаміназ у п’ять разів і більше.

 

Спосіб застосування та дози.

Необхідно дотримуватись офіційних рекомендацій щодо належного застосування антибіотиків.

Препарат вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії тривалістю не менше 60 хв. Розчин для інфузій можна вводити у чистому вигляді чи через Т-трубку із сумісним розчином для інфузій. Наведені коінфузії формують з Авелоксом^® (розчином для ін’єкцій) суміші, що залишаються стабільними упродовж 24 годин при кімнатній температурі і тому розглядаються як сумісні з Авелоксом^® (розчином для ін’єкцій):

·         вода для ін’єкцій,

·         розчин натрію хлориду 0,9 %,

·         розчин натрію хлориду 1 молярний,

·         розчин глюкози 5 %,

·         розчин глюкози 10 %,

·         розчин глюкози 40 %,

·         розчин ксиліту 20 %,

·         розчин Рінгера

·         лактатний розчин Рінгера.

Якщо Авелокс^® (розчин для ін’єкцій) планується вводити з іншими лікарськими засобами, кожен лікарський засіб необхідно вводити окремо.

Лише прозорий розчин можна використовувати.

Дозування

Дорослим

Рекомендований режим дозування для препарату Авелокс^®: 400 мг 1 раз на добу (250 мл розчину для ін’єкцій).

Не слід перевищувати рекомендовану дозу.

 

Тривалість терапії

Тривалість лікування визначається ступенем тяжкості захворювання, а також клінічним ефектом.

Нижче наведено загальні рекомендації для лікування інфекцій верхніх та нижніх відділів дихальних шляхів. На початкових етапах лікування можна застосовувати розчин препарату Авелокс^® для інфузій, а потім для продовження терапії при наявності показань препарат можна призначати внутрішньо у таблетованій формі.

Негоспітальна пневмонія: загальна тривалість ступінчастої терапії (внутрішньовенне введення, потім застосування внутрішньо) становить 7–14 днів.

Ускладнені інфекційні захворювання шкіри і підшкірних тканин: загальна тривалість ступінчастої терапії моксифлоксацином (внутрішньовенне введення препарату з наступним застосуванням внутрішньо) становить 7–21 день.

Не слід перевищувати рекомендовану тривалість лікування.

 

Побічні реакції.

Нижче наведені побічні реакції, отримані на підставі всіх клінічних досліджень із застосуванням моксифлоксацину 400 мг (пероральна та ступінчаста [внутрішньовенна/ пероральна]/лише внутрішньовенна терапія), та їх частота (n=17 951, включаючи n=4 583 з досліджень із ступінчастою/внутрішньовенною терапією, станом на травень 2010 року).

Побічні реакції, наведені у колонці «часто» спостерігалися з частотою менше 3 %, за винятком нудоти та діареї.

Побічні ефекти, отримані на підставі постмаркетингових повідомлень (станом на травень

2010 року), виділені у таблиці напівжирним курсивом.

В кожній групі небажані явища визначені у порядку зменшення їх важкості. Частота визначена наступним чином:

часто (≥1/100, <1/10),

нечасто (≥1/1000, <1/100),

поодинокі (≥1/10000, <1/1000),

рідкісні (<1/10000).

 

 

Частота розвитку наступних побічних ефектів є вищою при застосуванні ступінчастої терапії (при внутрішньовенному введенні препарату з наступним застосуванням перорально).

 

Часто:

підвищення рівня гама-глутаміл-трансферази.

Нечасто:

шлуночкова тахіаритмія, гіпотензія, набряк, асоційований із застосуванням антибіотика коліт (у рідкісних випадках асоційований із загрозливими для життя ускладненнями), судомні напади з різними клінічними проявами (у тому числі grand mal напади), галюцинації, порушення функції нирок та ниркова недостатність (унаслідок дегідратації, особливо у пацієнтів літнього віку із захворюваннями нирок в анамнезі).

 

Передозування. 

Наявні дані щодо передозування обмежені. Не відзначалося будь-яких істотних побічних ефектів при застосуванні моксифлоксацину у дозі до 1200 мг одноразово і по 600 мг протягом 10 днів у здорових добровольців. У випадку передозування слід орієнтуватися на клінічну картину і проводити симптоматичну підтримуючу терапію з ЕКГ-моніторингом.

Активоване вугілля можна застосовувати для попередження надмірного збільшення системної експозиції моксифлоксацину при передозуванні при пероральному введенні препарату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Безпечність застосування Авелокс^® у період вагітності не вивчена. Описувалися випадки зворотнього ураження суглобів у дітей, які приймали деякі хінолони, однак цей ефект не відзначався при дії на плід. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини не встановлений, тому у період вагітності застосування Авелоксу^® протипоказано.

Годування груддю

Як і інші хінолони, Авелокс^® викликає ураження у хрящі великих суглобів молодих тварин.

Результати доклінічних досліджень свідчать, що невелика кількість моксифлоксацину може проникати у грудне молоко. Немає даних щодо застосування препарату у період годування груддю у жінок, тому застосування Авелоксу^® протипоказано у цей період.

 

Діти.

Ефективність та безпечність застосування Авелокс^® дітям не встановлені, тому застосування препарату дітям протипоказано.

 

Особливі заходи безпеки.

Не зберігати при температурі нижче 15 °С. При зберіганні при нижчій температурі можливий розвиток преципітації. При поверненні розчину до приміщення з кімнатною температурою відбудеться повторне розчинення.

Таким чином, не рекомендується зберігати розчин для інфузій у холодильнику.

Зберігати в оригінальних упаковках.

Якщо Авелокс^® (розчин для ін’єкцій) планується вводити з іншими лікарськими засобами, кожен лікарський засіб необхідно вводити окремо.

Лише прозорий розчин можна використовувати.

 

Особливості застосування.

У деяких випадках уже після першого застосування препарату може розвинутись гіперчутливість та алергічні реакції. Слід негайно звернутися до лікаря. У рідкісних випадках анафілактичні реакції можуть прогресувати до загрозливого для життя анафілактичного шоку, навіть, у де-яких випадках, після першого застосування препарату. У цих випадках лікування препаратом Авелокс^® слід припинити і провести необхідні лікувальні заходи (у тому числі протишокові).

При застосуванні Авелоксу^® у деяких пацієнтів може спостерігатися збільшення QT інтервалу на електрокардіограмі.

Оскільки у жінок відзначається довший інтервал QT_с порівняно з чоловіками, вони можуть виявитися більш чутливими до препаратів, які подовжують інтервал QT_с. Пацієнти літнього віку також можуть бути більш сприйнятливими до асоційованих з препаратом ефектів на інтервал QT. Оскільки величина подовження інтервалу QT може збільшуватися з ростом концентрації препарату, рекомендовану дозу та швидкість інфузії (400 мг протягом 60 хвилин) не слід перевищувати. Однак у пацієнтів, які страждають на пневмонію, не спостерігалося кореляції між концентрацією моксифлоксацину у плазмі та подовженням QT_с інтервалу. Подовження QT інтервалу може призводити до підвищення ризику розвитку шлуночкових аритмій, включаючи «піруетну» шлуночкову тахікардію («torsade de pointes»). У жодного з понад 9000 пацієнтів, які застосовували моксифлоксацин під час клінічних досліджень, не відзначалося пов’язаних із подовженням QT_с збільшення випадків захворюваності та смертності від серцево-судинних захворюваннь. Однак у пацієнтів зі схильними до аритмій станами при застосуванні моксифлоксацину може збільшуватися ризик розвитку шлуночкових аритмій, тому через недостатню кількість клінічного досвіду застосування Авелокс^®, слід уникати призначення препарату таким пацієнтам:

 із подовженням QT інтервалу,

 з нескоригованою гіпокаліємією,

 особам, які застосовують антиаритмічні препарати класу ІА (наприклад, хінидин, прокаїнамід) або класу ІІІ (наприклад, аміодарон, соталол).

Авелокс^® слід призначати з обережністю, оскільки адитивний ефект моксифлоксацину на інтервал QT не можна виключити у наступних категорій пацієнтів:

пацієнтам, які супутньо приймають препарати, що подовжують QT інтервал (такі як цизаприд, еритроміцин, антипсихотичні препарати та трициклічні антидепресанти),

пацієнтам, схильним до аритмічних станів, таких як клінічно значима брадикардія, гостра ішемія міокарда,

пацієнтам із цирозом печінки, оскільки у них не можна виключити пролонгацію інтервалу QT в анамнезі,

жінкам та пацієнтам літнього віку, оскільки ці групи пацієнтів можуть бути більш чутливими до препаратів, що подовжують інтервал QT_с.

При застосуванні Авелокс^® повідомлялося про випадки фульмінантного гепатиту, що потенційно можуть призводити до печінкової недостатності (включаючи летальні випадки) (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні симптомів, пов’язаних із печінковою недостатністю, рекомендується негайно звернутися до лікаря. Продовження лікування препаратом можливе тільки після консультації.

При застосуванні Авелоксу^® повідомлялося про випадки бульозних шкірних реакцій, таких як синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (див. розділ «Побічні реакції»). При появі реакцій на шкірі або слизових оболонках рекомендується негайно звернутися до лікаря. Продовження лікування препаратом можливе тільки після консультації.

Під час лікування хінолонами можливе виникнення судом, тому слід з особливою обережністю призначати моксифлоксацин пацієнтам із підозрюваними або наявними захворюваннями центральної нервової системи, що можуть спричинити судомні напади або знизити поріг судомної готовності.

Застосування антибактеріальних препаратів широкого спектра дії, у тому числі Авелокс^®, пов’язане з ризиком розвитку антибіотик-асоційованого коліту, тому на цей діагноз слід зважати при лікуванні пацієнтів, у яких під час лікування Авелокс^® розвинулася тяжка діарея. У цьому випадку необхідно негайно призначити відповідну терапію. Пацієнтам, у яких розвивається тяжка діарея, протипоказані препарати, що пригнічують перистальтику.

Авелокс^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам з міастенією (myasthenia gravis), оскільки її симптоми можуть посилюватися. 

Під час терапії хінолонами, у тому числі моксифлоксацином, особливо у пацієнтів літнього віку і у тих, які застосовують моксифлоксацин разом із кортикостероїдами, можливий розвиток запалення або розриву сухожиль, повідомляється про виникнення даних випадків навіть через кілька місяців після закінчення терапії. При перших симптомах болю або запалення застосування препарату слід припинити і розвантажити ушкоджену(і) кінцівку(ки).

Для пацієнтів із ускладненими запальними захворюваннями тазових органів (наприклад, з тубооваріальним або тазовим абсцесом), для яких вважається необхідним внутрішньовенний шлях введення препаратів, не рекомендується лікування таблетованою формою Авелокс^® 400 мг.

Моксифлоксацин не рекомендується для лікування інфекцій, спричинених метицилін-резистентним Staphylococcus aureus (MRSA). При наявності підозри або підтвердження  щодо інфекції, викликаної MRSA, необхідно розпочати лікування відповідним антибактеріальним препаратом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Моксифлоксацин in vitro може впливати на Mycobacterium spp. культуральний тест, пригнічуючи  рост мікобактерій, що, у свою чергу, може призвести до хибнонегативних результатів у зразках від хворих, які на даний момент приймають Авелокс^®.

У пацієнтів, які отримували хінолони, включаючи Авелокс^®, були зареєстровані випадки сенсорної або сенсомоторної полінейропатії, що призводять до явищ парестезії, гіпестезії, дизестезії або слабкості. Пацієнтам, які приймають Авелокс^®, рекомендується повідомляти свого лікаря у випадку розвитку в них таких симптомів нейропатії як біль, печіння, поколювання, оніміння або слабкість (див. розділ «Побічні реакції»). Продовження лікування препаратом можливе тільки після консультації.

Психічні реакції можуть виникати навіть після першого застосування фторхінолонів, включаючи моксифлоксацин. У рідкісних випадках депресія чи психічні реакції прогресували до розвитку суїцидальних думок і таких проявів самоагресії як спроби самогубства (див. розділ «Побічні реакції»). У випадку, якщо у пацієнта розвиваються такі реакції, лікування препаратом Авелокс^® має бути припинено та вжито відповідні заходи щодо корекції вказаних станів. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні Авелоксу^® пацієнтам, які хворіли у минулому або хворі на даний момент на психічні захворювання.

Через широке розповсюдження і зростання поширеності стійких до лікування фторхінолонами інфекцій, викликаних Neisseria gonorrhoeae, у пацієнтів із запальними захворюваннями тазових органів необхідно уникати монотерапії моксифлоксацином (за винятком виключення фторхінолон-резистентних штамів N. gonorrhoeae). За умов неможливості виключення фторхінолон-резистентних штамів N. gonorrhoeae необхідно розглянути додаткове до емпіричної терапії моксифлоксацином призначення відповідних антибактеріальних препаратів, що є активними проти N. gonorrhoeae (наприклад цефалоспоринів).

Пацієнти з родинним анамнезом чи діагностованою недостатністю активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази  схильні до розвитку гемолітичних реакцій під час лікування хінолонами. Таким чином, моксифлоксацин слід використовувати з обережністю даній категорії пацієнтів.

Під час застосування хінолонів у пацієнтів реєструвалися реакції фотосенсибілізації.  Однак, за даними досліджень, при застосуванні моксифлоксацину ризик індукції реакцій фото- сенсибілізації був низьким. У будь-якому разі пацієнтів необхідно повідомляти про необхідність утримуватися від впливу тривалого та/чи інтенсивного сонячного випромінювання чи ультрафіолетового опромінювання протягом лікування моксифлоксацином.

Також були повідомлення про підвищення внутрішньочерепного тиску, включаючи псевдо- набряк мозку, під час застосування фторхінолонів.

Інформація про допоміжні речовини

У пацієнтів, для яких споживання натрію необхідно контролювати з огляду на наявну патологію внутрішніх органів (у хворих із застійною серцевою недостатністю, нирковою недостатністю, нефротичним синдромом), додаткове навантаження натрієм у складі розчину для інфузій слід прийняти до уваги.

Додаткова інформація для окремих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Застосування для пацієнтів різних етнічних груп

Кореція дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтам із порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна (див. вище - для пацієнтів з цирозом печінки).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Для пацієнтів з порушенням функції нирок (у тому числі при кліренсі креатиніну <30мл/хв/1,73м²), а також для пацієнтів, які знаходяться на безперервному гемодіалізі та довготривалому амбулаторному перитонеальному діалізі, корекція дози не потрібна.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Фторхінолони, включаючи моксифлоксацин, можуть призводити до зниження здатності керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами через виникнення реакцій з боку центральної нервової системи та розладів з боку органів зору.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Для нижченаведених речовин була доведена відсутність клінічно значущої взаємодії з Авелоксом^®: атенолол, ранітидин, кальцієві добавки, теофілін, пероральні контрацептиви, глібенкламід, ітраконазол, дигоксин, морфін, пробенецид. У випадку застосування цих препаратів корекція дози не потрібна.

Антациди, мінерали та полівітаміни

Супутній прийом Авелокс^® разом з антацидами, мінералами та полівітамінами, може призвести до порушення абсорбції моксифлоксацину після перорального прийому через утворення хелатних комплексів з мультивалентними катіонами, що містяться у цих препаратах. Це може призвести до нижчої, ніж бажано, концентрації препарату у плазмі крові. Таким чином, антациди, антиретровірусні препарати (наприклад диданозин), інші препарати, що містять магній, алюміній, сукральфат та засоби, що містять залізо або цинк, слід приймати як мінімум за 4 години до або через 2 години після прийому пероральної дози моксифлоксацину.

Варфарин

При сумісному застосуванні з варфарином фармакокінетичні параметри, протромбіновий час та інші параметри згортання крові не змінюються.

Зміна значення МНВ (міжнародного нормалізованого відношення). У пацієнтів, які лікувалися антикоагулянтами у комбінації з антибіотиками, у тому числі з Авелоксом^®, відзначалися випадки підвищення антикоагуляційної активності. Факторами ризику є інфекційні захворювання (і запальний процес, що їх супроводжує), вік і загальний стан пацієнта. Незважаючи на те, що взаємодії між Авелоксом^® і варфарином не було виявлено у клінічних дослідженнях, у пацієнтів, які отримують сумісну терапію цими препаратами, необхідно проводити моніторинг МНВ і, у разі необхідності, змінити дозу перорального антикоагулянту.

Дигоксин

Фармакокінетика дигоксину незначно змінюється під впливом моксифлоксацину та навпаки, після багаторазового застосування моксифлоксацину у здорових добровольців спостерігалося збільшення С_мax дигоксину приблизно на 30 % у рівноважному стані без впливу на AUC (площу під кривою співвідношення «концентрація–час») чи рівень вказаної кривої.

Активоване вугілля

Супутній прийом активованого вугілля та 400 мг пероральної форми Авелоксу^® знижує системну доступність препарату на більш ніж 80 % через запобігання абсорбції in vivo. Застосування активованого вугілля на ранній стадії абсорбції запобігає подальшому підвищенню системної експозиції у разі передозування.

Після внутрішньовенного введення препарату застосування активованого вугілля тільки незначно знижує системну експозицію (приблизно 20 %).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Моксифлоксацин – 8-метоксифторхінолоновий засіб із широким спектром бактерицидної дії. In vitro моксифлоксацин ефективний щодо багатьох грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів, анаеробів, кислотостійких бактерій, а також атипових бактерій (наприклад Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Legionella spp.).

Бактерицидна дія базується на взаємодії з топоізомеразами II і III, які є важливими ферментами, що контролюють топологію ДНК і сприяють реплікації, репарації та транскрипції ДНК.

Моксифлоксацин володіє залежною від концентрації бактерицидною активністю. Мінімальні бактерицидні концентрації, як правило, відповідають мінімальним інгібуючим концентраціям.

Встановлено, що моксифлоксацин ефективний відносно бактерій, стійких до β-лактамних та макролідних препаратів (дослідження інфекційного процесу на тваринах продемонстрували високу активність in vivo).

Резистентність

Механізми  резистентності, які інактивують  пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, макроліди і тетрацикліни, не впливають на антибактеріальну ефективність моксифлоксацину. Перехресної резистентності між моксифлоксацином і зазначеними антибіотиками не спостерігалося. Досі не спостерігалося резистентності, опосередкованої плазмідами.

Вважається, що С8-метокси залишок робить внесок у покращення активності та нижчу селекцію резистентних мутантів грампозитивних бактерій порівняно з С8-Н залишком. Наявність великого дициклоамінового залишку у С-7 положенні запобігає активному відтоку, механізму резистентності до фторхінолонів.

Результати досліджень in vitro продемонстрували, що резистентність до моксифлоксацину розвивається повільно внаслідок множинних мутацій. Показана дуже низька частота розвитку резистентості (10^-7–10^-10). При серійному розведенні мікроорганізмів до суб-МІК моксифлоксацину показане лише незначне зростання величин МІК.

Серед хінолонів спостерігалася перехресна резистентність. Проте деякі грампозитивні та анаеробні мікроорганізми, стійкі до інших хінолонів, чутливі до моксифлоксацину.

 

Вплив на кишкову флору у людей

У двох дослідженнях із добровольцями після перорального застосування моксифлоксацину відзначалися нижченаведені зміни у кишковій флорі. Знижувалася кількість E.coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci та Klebsiella spp., а також анаеробів Bifidobacterium, Eubacterium та Peptostreptococcus. Їх кількість поверталась у межі норми упродовж двох тижнів. Токсин Clostridium difficile не був виявлений.

 

Дані щодо чутливості in vitro

 

^* /** Клінічна ефективність підтверджена для чутливих ізолятів у рамках затверджених показань.

⁺ Авелокс^® не рекомендований для лікування інфекцій, викликаних резистентним до метициліну Staphylococcus aureus. У випадку підозри або при наявності підтвердженої інфекції, викликаної резистентним до метициліну Staphylococcus aureus, необхідно розпочати лікування відповідним антибактеріальним засобом.

 

^* /** Клінічна ефективність підтверджена для чутливих ізолятів у рамках затверджених показань.

 

^* /** Клінічна ефективність підтверджена для чутливих ізолятів у рамках затверджених показань.

 

 

 

 

^* /** Клінічна ефективність підтверджена для чутливих ізолятів у рамках затверджених показань.

 

Частота набутої резистентності може змінюватися залежно від географічного розташування регіону та протягом часу для певних видів мікроорганізмів. Бажано мати доступ до локальної інформації щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. Зазначена інформація надається у якості керівництва по вірогідній чутливості мікроорганізмів до моксифлоксацину.

Надано порівняння PK/PD сурогатних параметрів для внутрішньовенного та перорального шляхів введення разової дози у 400 мг препарату Авелокс^®.

У пацієнтів, які вимагають госпіталізації, показник AUC/MIК₉₀ більший за 125 та показник C_max/MIК₉₀ у межах 8-10 є предикторами успішного клінічного лікування (Schentag).

В амбулаторних пацієнтів ці сурогатні параметри, як правило, менші, тобто AUC/MIК₉₀ більш, ніж 30-40 (Dudley та Ambrose).У таблиці нижче наведено відповідні PK/PD сурогатні параметри для внутрішньовенного та перорального шляхів введення розраховані для разової дози моксифлоксацину в 400 мг.

Сурогати для внутрішньовенного і перорального введення 400 мг моксифлоксацину розраховується за даними однієї дози:

 

Токсичний вплив на репродуктивну функцію.

При вивченні впливу моксифлоксацину на репродуктивну функцію щурів, кролів та мавп доведено, що моксифлоксацин проникає крізь плаценту. Досліди, що проводились на щурах (при застосуванні моксифлоксацину перорально і внутрішньовенно) і на мавпах (при застосуванні моксифлоксацину перорально) не виявили тератогенної дії моксифлоксацину і його впливу на фертильність. При внутрішньовенному застосуванні моксифлоксацину у кролів у дозі 20 мг/кг відзначалась мальформація скелета. Результати цього дослідження відповідають відомим впливам хінолінів на розвиток скелета (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Виявлено збільшення кількості викиднів у мавп і кролів при застосуванні моксифлоксацину в терапевтичній дозі. У щурів відзначалося зменшення маси плода, почастішання випадків викиднів, невелике збільшення тривалості періоду вагітності і збільшення спонтанної активності нащадків обох статей при застосуванні моксифлоксацину, дозування якого у 63 рази перевищувало рекомендовану дозу (у мг/кг, базуючись на плазмовій концентрації відповідно до дозування препарату людині).

Фармакокінетика.

Всмоктування та біодоступність

Після одноразової інфузії препарату у дозі 400 мг протягом 1 години максимальна концентрація препарату досягається у кінці інфузії і становить приблизно 4,1 мг/л, що відповідає її збільшенню приблизно на 26 % відносно величини цього показника при застосуванні препарату перорально. Експозиція препарату, що визначається показником AUC (площа під кривою «концентрація – час»), становить 39 мг*год/л і тільки незначною мірою перевищує цей параметр при застосуванні препарату перорально (35 мг*год/л) у відповідності з абсолютною біодоступністю, яка становить приблизно 91 %.

Після багаторазових внутрішньовенних інфузій препарату у дозі 400 мг протягом 1 години один раз на добу максимальна і мінімальна концентрація у плазмі у рівноважному стані знаходяться в інтервалі від 4,1 мг/л до 5,9 мг/л та від 0,43 до 0,84 мг/л відповідно. У рівноважному стані експозиція до препарату у інтервалі дозування приблизно на 30 % вища, ніж після першої дози. Середня рівноважна концентрація, що становить 4,4 мг/л, досягається у кінці 1-годинної інфузії.

Розподіл

Моксифлоксацин швидко розподіляється у позасудинному просторі. Експозиція препарату, що визначається показником AUC (AUC_норм = 6 кг*год/л), є високою при об’ємі розподілу у рівноважному стані, що становить 2 л/кг. У слині може бути досягнуто вищих пікових концентрацій, ніж у плазмі крові. Як встановлено в експериментах in vitro та ex vivo у діапазоні від 0,02 до 2 мг/л зв’язування з білками крові (головним чином з альбумінами) становить приблизно 45 % та не залежить від концентрації препарату. Моксифлоксацин в основному зв'язується з альбуміном сироватки крові. Зважаючи на це невелике значення, спостерігаються високі пікові концентрації вільної речовини (> 10 х МІК).

Моксифлоксацин досягає високих концентрацій у тканинах, наприклад у легенях (епітеліальній рідині, альвеолярних макрофагах, біотичних тканинах), пазухах (верхньощелепній та решітчастій пазусі, носових поліпах) та в осередках запалення (cantharide blister fluid), де загальні концентрації перевищують досягнуті плазмові концентрації. В інтерстиціальній рідині (слині, внутрішньом’язовій, підшкірній) препарат визначається у вільній, незв’язаній з білками формі у високій концентрації. Крім того, високі концентрації препарату визначаються в абдомінальних тканинах і рідинах та статевій системі у жінок.

Пікові концентрації та співвідношення концентрації у місці введення до плазмової концентрації для різних тканин-мішеней дають схожі результати для обох шляхів введення препарату після застосування одноразової дози 400 мг моксифлоксацину.

Метаболізм

Моксифлоксацин підлягає біотрансформації II фази і виводиться з організму нирками, а також із фекаліями/жовчю як у незміненому стані, так і у вигляді неактивних сульфосполук (М1) і глюкуронідів (М2). M1 і M2 є метаболітами релевантними лише для людини, обидва вони є мікробіологічно неактивними.

 Під час досліджень in vitro та клінічних досліджень Фази І не спостерігалося метаболічної фармакокінетичної взаємодії з іншими препаратами, задіяними у біотрансформацію Фази І участю ферментів системи цитохрому Р450.

Незалежно від способу введення метаболіти М1 та М2 виявляються у плазмі крові у концентраціях нижчих, ніж незмінена сполука. Доклінічні дослідження співрозмірно охоплювали обидва метаболіти, таким чином виключаючи потенційний вплив на безпечність та переносимість.

Виведення з організму

Період напіввиведення препарату становить приблизно 12 годин. Середній загальний кліренс після введення  400 мг становить від 179 до 246 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 24–53 мл/хв та свідчить про часткову канальцеву реабсорбцію препарату з нирок. Супутнє введення ранітидину та пробенециду не змінює нирковий кліренс препарату. Масовий баланс материнської сполуки та метаболіти моксифлоксацину II-ї Фази показали майже повне відновлення (близько 96-98 %) незалежно від шляху введення без ознак окисного метаболізму

Фармакокінетика у різних груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Вік не впливає на фармакокінетичні параметри моксифлоксацину.

Стать

Існує 33 % різниця у деяких фармакокінетичних параметрах (AUC, C_макс) моксифлоксацину у пацієнтів чоловічої та жіночої статі. Всмоктування препарату не залежить від статі. Ці відмінності в AUC і C_max були скоріше зумовлені різницею маси тіла, ніж статтю, та не вважаються клінічно значущими.

Етнічна приналежність.

Можливі міжетнічні відмінності вивчали в європейській, азійській, негроїдній расах та інших етнічних групах. Клінічно значущих розбіжностей фармакокінетики моксифлоксацину не виявлено.

Діти та підлітки.

Фармакокінетика моксифлоксацину у дітей та підлітків не вивчалась.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

 Не виявлено істотних змін фармакокінетики моксифлоксацину у пацієнтів із порушенням функції нирок (включаючи з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв/ 1,73 м²) і у тих, які знаходяться на безперервному гемодіалізі та довготривалому амбулаторному перитонеальному діалізі.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У пацієнтів із порушенням функції печінки легкого, середнього та тяжкого ступеня (клас А – С за Чайлдом-Пью) не відзначалося клінічно значущих відмінностей у плазмових концентраціях моксифлоксацину порівняно зі здоровими добровольцями або пацієнтами з функцією печінки у межах норми відповідно (див. розділ «Особливості застосування» для пацієнтів з цирозом).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

прозорий розчин жовтого кольору.

 

Несумісність.

Не можна вводити інфузійний розчин Авелокс^® одночасно з іншими несумісними з ним розчинами, до яких відносяться:

·         розчин натрію хлориду 10 %,

·         розчин натрію хлориду 20 %,

·         розчин натрію гідрокарбонату 4,2 %,

·         розчин натрію гідрокарбонату 8,4 %.

 

Термін придатності.

5 років.

 

 

 

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці!

Зберігати в сухому, захищеному від світла місці, при температурі не нижче 15 °С!

Не заморожувати!

Препарат повинен зберігатись в оригінальному контейнері.

 

Упаковка. По 250 мл розчину у флаконах. По 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування в картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Bayer Pharma AG, Germany (Байєр  Фарма АГ, Німеччина).

 

Місцезнаходження. Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany