Методжект раствор для инъекций 50 мг/мл по 0.2 мл (10 мг) в шприцах 1 шт.
- Торговое название Методжект
- Действующее вещество Метотрексат
- Лекарственная форма Шприцы, предварит.заполненные
- Температура хранения от +15°C до +25°C
- Признак Импортный
- Производитель Медак Украина, ООО
- Страна Германия
- Условия отпуска По рецепту
- Код морион 163568
-
Особенности
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
МЕТОДЖЕКТ®
(METOJECT®)
Склад:
діюча речовина: methotrexate;
1 мл розчину містить метотрексату 50 мг (у вигляді метотрексату динатрію 54,84 мг);
допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, вода для ін'єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.
Фармакотерапевтична група.
Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.
Код АТС L01B A01.
Клінічні характеристики.
Показання.
– Активна форма ревматоїдного артриту у дорослих;
– поліартритна тяжка форма ювенільного (ідіопатичного) артриту у випадку неадекватної реакції на нестероїдні протизапальні лікарські засоби;
– тяжка форма псоріазу, особливо у вигляді бляшок, у разі неефективності відповідної терапії, наприклад фотолікування, PUVA-терапії і застосування ретиноїдів, а також у разі тяжкої форми псоріатичного артриту у дорослих;
– хвороба Крона легкого та середнього ступеня (як монотерапія або у комбінації з кортикостероїдами) у дорослих у разі резистентності або непереносимості тіопуринів.
Протипоказання.
– Підвищена чутливість до метотрексату або до будь якого з компонентів;
– печінкова недостатність;
– зловживання спиртними напоями;
– тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 20 мл/хв);
– захворювання крові в анамнезі, наприклад гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія або виражена анемія;
– тяжкі гострі або хронічні інфекції, такі як туберкульоз і ВІЛ, або інші синдроми імунодефіциту;
– виразки у ротовій порожнині і виразкові хвороби шлунка або кишечнику в активній формі;
– супутня вакцинація живими вакцинами.
Спосіб застосування та дози.
Тільки лікарі, яким відомі всі особливості цього лікарського засобу та механізм його дії, повинні призначати метотрексат. Методжект® слід вводити 1 раз на тиждень.
Пацієнта слід чітко поінформувати, що препарат слід вводити 1 раз на тиждень. Бажано встановити фіксований день тижня як день ін'єкції.
Ця лікарська форма призначена тільки для одноразового застосування.
Розчин Методжекту® для ін'єкцій можна вводити внутрішньом'язово, внутрішньовенно або підшкірно (для дітей і підлітків застосовують тільки підшкірні або внутрішньом'язові ін'єкції).
Тривалість курсу лікування визначає лікар.
При зміні перорального введення на парентеральне може знадобитися зменшення дози метотрексату внаслідок різної біодоступності при різних шляхах введення.
Може бути розглянута можливість додавання фолієвої кислоти до поточної схеми лікування.
Дорослі пацієнти хворі на ревматоїдний артрит.
Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату, який вводять підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно 1 раз на тиждень. Залежно від конкретного перебігу захворювання і переносимості препарату початкову дозу можна поступово збільшувати на 2,5 мг щотижня. Не слід перевищувати максимальну тижневу дозу 25 мг. Також прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку. Зазвичай реакцію на лікування можна очікувати приблизно через 4–8 тижнів. Після досягнення бажаного терапевтичного ефекту дозу слід поступово зменшувати до найнижчої ефективної підтримуючої дози.
Діти віком до 16 років, хворі на поліартритну форму ювенільного ( ідіопатичного) артриту.
Рекомендована доза становить 10–15 мг/м2 поверхні тіла/тиждень. У випадку недостатньої дії тижневу дозу можна збільшити до 20 мг/м2 поверхні тіла/тиждень. У зв’язку з відсутністю достовірної інформації про внутрішньовенне застосування метотрексату в цій групі пацієнтів метотрексат слід вводити підшкірно або внутрішньом'язово.
Дана група пацієнтів має проходити лікування під наглядом лікаря-ревматолога, який має досвід роботи з дітьми та підлітками.
Хворі на псоріаз вульгарний та псоріатичний артрит.
Рекомендовано ввести парентерально пробну дозу 5–10 мг за 1 тиждень до початку лікування з метою виявлення ідіосинкразійних побічних реакцій. Рекомендована початкова доза становить 7,5 мг метотрексату, що вводиться підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно 1 раз на тиждень. Дозу слід підвищувати поступово, але не слід перевищувати максимальну тижневу дозу метотрексату 25 мг. Прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку. Зазвичай реакцію на лікування можна очікувати приблизно через 2–6 тижнів. Після досягнення бажаного терапевтичного ефекту дозу слід зменшувати поступово до найнижчої можливої ефективної підтримуючої дози.
Пацієнти з хворобою Крона
- Індукційна терапія:
Рекомендована доза становить 25 мг препарату, який вводять підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно 1 раз на тиждень. Реакцію на лікування можна очікувати приблизно через 8-12 тижнів.
- Підтримуюча терапія
Рекомендована доза становить 15 мг препарату, який вводять підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньовенно 1 раз на тиждень.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
Методжект® слід призначати з обережністю пацієнтам з порушеною функцією нирок. Дозу слід коригувати таким чином:
Кліренс креатиніну (мл/хв) дозування (\%)
> 50 100 \%
20–50 50 \%
< 20 Методжект® не слід призначати
Пацієнти з печінковою недостатністю.
Метотрексат слід призначати з особливою обережністю або взагалі не призначати пацієнтам з існуючим тяжким захворюванням печінки або захворюванням печінки в анамнезі, особливо якщо таке захворювання пов'язане з вживанням алкоголю.
Якщо рівень білірубіну > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то застосування метотрексату протипоказане.
Пацієнти літнього віку.
Слід розглядати питання про зменшення дози для пацієнтів літнього віку у зв’язку зі зниженою функцією печінки і нирок, а також зменшенням запасів фолату, що спостерігається у літньому віці.
Пацієнти, у яких наявний третій простір розподілу (плевральний випіт, асцити).
Оскільки у пацієнтів з наявним третім простором розподілу період напіввиведення може подовжуватися в 4 рази порівняно з нормальною тривалістю, то може виникнути потреба у зменшенні дози або, у деяких випадках, у припиненні введення метотрексату (слід проводити ретельний моніторинг токсичності у таких пацієнтів).
Побічні реакції.
Найбільш значущі побічні реакції являють собою пригнічення системи кровотворення і розлади з боку шлунково-кишкового тракту.
Значення частоти визначені з використанням таких умов: дуже поширені (> 1/10), поширені (> 1/100, < 1/10), непоширені (> 1/1000, < 1/100), рідко поширені (> 1/10000, < 1/1000), поодинокі (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти і поліпи):
поодинокі – зареєстровані повідомлення про окремі випадки лімфоми, що зникала у деяких випадках, як тільки припиняли терапію метотрексатом. Пізніше у ході клінічних досліджень не було встановлено, що лікування метотрексатом збільшує частоту виникнення лімфом.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи:
поширені – лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія;
непоширені – панцитопенія;
поодинокі – агранулоцитоз, випадки тяжкого пригнічення кісткового мозку.
Метаболічні порушення:
непоширені – початкова стадія діабету.
З боку нервової системи:
поширені – головний біль, втомлюваність, сонливість;
непоширені – запаморочення, сплутаність свідомості, депресія;
поодинокі – порушення зору, біль, м'язова астенія або парестезія кінцівок, зміни смаку (металевий присмак у роті), судоми, менінгізм, параліч;
частота невідома –лейкоенцефалопатія.
З боку органів зору:
рідко поширені – порушення зору;
поодинокі – ретинопатія.
З боку серцево-судинної системи:
рідко поширені – перикардит, перикардіальний ексудат, тампонада серця, артеріальна гіпотензія, тромбоемболія (включаючи артеріальний тромбоз, церебральний тромбоз, тромбоз глибоких вен, вен сітківки, тромбофлебіт та легеневу емболію).
З боку дихальної системи:
поширені – пневмонія, інтерстиціальний альвеоліт/пневмоніт, часто у поєднанні з еозинофілією. Симптоми, що вказують на потенційно тяжке пошкодження легень (інтерстиціальний пневмоніт): сухий непродуктивний кашель, задишка і гарячка;
рідко поширені – дихальна недостатність, плеврит, фіброз легень, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, задишка, бронхіальна астма, плевральний випіт.
З боку травного тракту:
дуже поширені – стоматит, диспепсія, нудота, втрата апетиту;
поширені – виразки у ротовій порожнині, діарея;
непоширені – фарингіт, ентерит, блювання;
рідко поширені – виразки травного тракту;
поодинокі – гематемезис, гематорея, токсичний мегаколон.
З боку гепатобіліарної системи:
дуже поширені – підвищення рівня трансаміназ;
непоширені – цироз, фіброз печінки, жирове переродження печінки, зменшення рівня альбумінів сироватки;
рідко поширені – гострий гепатит;
поодинокі – печінкова недостатність.
З боку шкіри та підшкірних тканин:
поширені – висипання, еритема, свербіж;
непоширені – фотосенсибілізація, алопеція, збільшення ревматичних вузлів, оперізувальний лишай, васкуліт, гепертиформні висипання на шкірі, кропив’янка;
рідко поширені – підвищена пігментація, акне, екхімоз;
поодинокі – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), посилена пігментація нігтів, гостра пароніхія, фурункульоз, телеангіектазії.
З боку кістково-м'язової системи:
непоширені – артралгія, міалгія, остеопороз.
З боку сечовивідної системи:
непоширені – запалення та утворення виразок сечового міхура, порушення функції нирок, порушене сечовипускання;
рідко поширені – ниркова недостатність, олігурія, анурія, порушення електролітного балансу.
З боку репродуктивної системи:
непоширені – запалення і утворення виразок у піхві;
поодинокі: втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, порушення сперматогенезу, безпліддя, порушення менструального циклу, виділення з піхви, гінекомастія, аменорея, аборт, внутрішньоутробна смерть плода, вроджені вади розвитку.
Місцеві реакції:
рідко поширені – алергічні реакції, анафілактичний шок, алергічний васкуліт, гарячка, кон’юнктивіт, інфекція, сепсис, сповільнене загоєння ран, гіпогамаглобулінемія;
поодинокі – місцеві пошкодження (утворення стерильного абсцесу, ліподистрофія) у місці введення після внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції.
Розвиток і ступінь вираженості побічних ефектів залежать від дози і частоти введення. Однак оскільки тяжкі побічні ефекти можуть розвиватися навіть при застосуванні низьких доз, то за станом пацієнтів, які приймають Методжект®, потрібен регулярний медичний контроль.
При внутрішньом'язовому введенні метотрексату зазвичай можуть спостерігатися побічні ефекти (відчуття печіння, утворення стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини) в місці ін'єкції. Підшкірне введення метотрексату переноситься добре. Спостерігалися тільки незначні місцеві шкірні реакції, які зникали у процесі лікування.
Звіти про небажані лікарські реакції
Звіти про небажані лікарські реакції після реєстрації лікарського засобу дуже важливі. Вони дозволяють продовжувати моніторинг балансу користь/ризик лікарського засобу. Працівники охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які небажані лікарські реакції.
Передозування.
Токсичність метотрексату в основному спрямована на систему кровотворення.
Лікування. Кальцію фолінат являє собою специфічний антидот для нейтралізації токсичних побічних ефектів метотрексату.
При випадковому передозуванні метотрексату доза кальцію фоліанту має бути еквівалентною або вищою за дозу метотрексату, що спричинила передозування, слід вводити внутрішньовенно протягом однієї години і продовжувати введення доки рівень метотрексату у сироватці крові не знизиться до 10-7 моль/л.
У випадках тяжкого передозування може виникнути необхідність у гідратації та підлужуванні сечі з метою запобігання осадженню метотрексату та/або його метаболітів у ниркових канальцях. Доведено, що ані гемодіаліз, ані перитонеальний діаліз не покращують виведення метотрексату. Існують повідомлення про ефективний кліренс метотрексату при проведенні екстреного періодичного гемодіалізу з використанням діалізатора з високою щільністю потоку.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Дослідження виявили тератогенну дію метотрексату (препарат спричиняв загибель плода та/або уроджені вади розвитку, особливо при застосуванні у I триместрі вагітності), тому його не слід застосовувати у період вагітності.
Чоловікам і жінкам репродуктивного віку під час лікування метотрексатом і як мінімум протягом 6 місяців після лікування варто застосовувати надійні методи контрацепції.
Якщо пацієнтка або партнерша чоловіка, який лікується метотрексатом, все ж таки завагітніє, необхідно проконсультуватися з фахівцями стосовно ризику несприятливого впливу метотрексату на плід.
Годування груддю
Метотрексат проникає у грудне молоко у таких концентраціях, що становлять ризик для дитини, тому годування груддю слід перервати до початку і під час лікування.
Таким чином, метотрексат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.
Діти.
Дітям і підліткам застосовують тільки підшкірні або внутрішньом'язові ін'єкції.
Метотрексат не рекомендований до застосування дітям до 3 років у зв’язку з відсутністю достатньої інформації щодо ефективності та безпеки.
Методжект 50 мг/мл не рекомендований для лікування хвороби Крона у дітей у зв’язку з відсутністю достатнього досвіду його застосування у цій популяції.
Особливі заходи безпеки.
Спеціальні запобіжні засоби при обігу і знищенні лікарського засобу повинні відповідати вимогам для цитотоксичних препаратів. Вагітним жінкам не можна працювати з цитотоксичними лікарськими засобами та/або приймати Методжект®.
Слід вживати запобіжних заходів, щоб уникнути випадкового контакту метотрексату зі шкірою або слизовими оболонками. У разі контакту зі шкірою слід ретельно промити уражену ділянку великою кількістю води.
Будь-який невикористаний лікарський засіб або використаний матеріал слід знищити відповідно до вимог для цитотоксичних препаратів.
Особливості застосування.
Пацієнта слід чітко поінформувати, що препарат слід вводити 1 раз на тиждень, а не кожен день. Також прийом доз, що перевищують 20 мг/тиждень, може супроводжуватися значним збільшенням токсичності, особливо пригніченням кісткового мозку.
При наявності плеврального ексудату або асциту необхідно провести дренування до початку лікування метотрексатом. Якщо це неможливо, терапію метотрексатом не призначають.
При появі симптомів токсичної дії на травний тракт (зазвичай спочатку розвивається стоматит) лікування метотрексатом має бути призупинено, оскільки у разі продовження терапії можливий розвиток геморагічного ентериту та перфорація кишечнику, що становлять загрозу для життя пацієнта.
Жінкам слід вживати запобіжних заходів, щоб уникнути вагітності під час лікування метотрексатом.
Якщо жінка завагітніє у процесі лікування метотрексатом, їй слід проконсультуватися з лікарем щодо можливого ризику побічних ефектів для дитини. Таким чином, пацієнтам репродуктивного віку (жінки і чоловіки) слід застосовувати ефективні засоби контрацепції у процесі лікування і протягом 6 місяців після лікування Методжектом®.
До початку лікування жінкам репродуктивного віку слід виключити ймовірність вагітності, вживши відповідних заходів, наприклад провівши тест на вагітність.
Оскільки метотрексат може бути генотоксичним, усім жінкам, які бажають мати дитину, якщо це можливо, до початку терапії слід проконсультуватися у генетичному центрі щодо ризику дії на репродуктивну функцію, а чоловікам необхідно проконсультуватися щодо можливості консервації сперми до початку лікування.
Пацієнтам, які проходять лікування, слід знаходитись під ретельним спостереженням лікаря з метою виявлення ознак можливих токсичних ефектів або побічних реакцій і, якщо це можливо, їх швидкої оцінки. Таким чином, метотрексат необхідно застосовувати тільки під наглядом лікаря, який має відповідні знання і досвід проведення лікування антиметаболітами. Через можливість тяжких або навіть фатальних токсичних реакцій лікар має проінформувати хворого про всі ризики, пов'язані із застосуванням Методжекту®, і про рекомендовані заходи безпеки.
Рекомендоване медичне спостереження і заходи безпеки
Перед початком терапії або при повторному проведенні лікування метотрексатом після перерви.
Слід проводити загальний та біохімічний аналізи крові з диференціальним аналізом вмісту у крові тромбоцитів, вмісту ферментів печінки, білірубіну, рівня альбуміну в сироватці, рентгенографію грудної клітини і дослідження функції нирок. За клінічними показаннями проводять дослідження на туберкульоз і гепатит з метою їх виключення.
У ході лікування (як мінімум 1 раз на місяць протягом перших 6 місяців і далі кожні 3 місяці)
Слід також розглядати питання про збільшення частоти моніторингу при підвищенні дози.
1. Огляд ротової порожнини і горла з метою виявлення змін слизової оболонки.
2. Розгорнений загальний аналіз крові з диференціальним аналізом вмісту в крові тромбоцитів. Пригнічення гемопоезу, спричинене метотрексатом, може виникати раптово при застосуванні явно безпечних доз. Будь-яке значне зниження кількості лейкоцитів або тромбоцитів потребує негайної відміни лікарського засобу і проведення відповідного підтримуючого лікування. Пацієнтам настійно рекомендують повідомляти про всі ознаки і симптоми, що вказують на наявність інфекції. Слід вести ретельний моніторинг кількості тромбоцитів у крові пацієнтів, які одночасно приймають гематотоксичні лікарські засоби (наприклад лефлуномід).
3. Дослідження функції печінки. Необхідно приділити особливу увагу розвитку печінкової токсичності. Не слід розпочинати лікування або його необхідно припинити, якщо в ході лікування наявна або розвивається будь-яка патологія функції печінки. Подібні аномалії повинні повернутися до нормального стану протягом 2 тижнів, після яких лікування можна відновити, якщо лікар вважає це за потрібне.
Необхідні подальші дослідження з метою встановлення можливості визначення за допомогою серійних хімічних випробувань печінки або пропептиду колагену типу III гепатотоксичності із достатньою точністю. Оцінка служить для диференціювання пацієнтів, які не мають факторів ризику, і пацієнтів з факторами ризику, наприклад надмірним вживанням алкоголю до початку лікування, постійним підвищенням рівнів ферментів печінки, анамнезом захворювання печінки, сімейним анамнезом спадкового захворювання печінки, цукровим діабетом, ожирінням і вираженою реакцією на гепатотоксичні лікарські засоби або хімічні речовини в анамнезі, а також пролонгованим лікуванням метотрексатом або кумулятивними дозами
Контроль ферментів, пов'язаних із печінкою, в сироватці крові. Зареєстровано повідомлення про тимчасове підвищення у пацієнтів рівня трансаміназ у 2 або 3 рази вище за верхню межу норми з частотою 13–20 \%. У разі постійного зростання рівня ферментів, пов'язаних із печінкою, слід розглянути питання про зменшення дози або припинення лікування.
Через потенційно токсичну дію на печінку не слід приймати додаткові гепатотоксичні лікарські засоби під час лікування метотрексатом, якщо тільки це не є дійсно необхідним, а також необхідно уникати споживання алкоголю або зменшити його споживання до мінімуму. Потрібно проводити ретельніший моніторинг рівнів ферментів печінки у пацієнтів, які приймають одночасно інші гепатотоксичні лікарські засоби.
4. Слід контролювати ниркову функцію за допомогою її дослідження та аналізу сечі.
Оскільки метотрексат виводиться в основному нирками, очікуються підвищені концентрації у сироватці крові у разі ниркової недостатності, що може призводити до тяжких побічних ефектів.
У випадках, коли функція нирок може бути порушена (наприклад у літньому віці), моніторинг слід проводити частіше. Подібне спостереження проводять, зокрема, при супутньому застосуванні лікарських засобів, що впливають на елімінацію метотрексату, спричиняючи пошкодження нирок (наприклад нестероїдних протизапальних лікарських засобів), або можуть потенційно призводити до розладу кровотворення. Зневоднення може також підсилювати токсичність метотрексату.
5. Оцінка дихальної системи: швидкість розвитку симптомів порушення функції легень і, за необхідності, тести функції легень. Ураження легень потребує швидкої діагностики і припинення лікування метотрексатом. Сухий непродуктивний кашель або неспецифічний пневмоніт, що може виникати у процесі лікування метотрексатом, можуть бути свідченням потенційно небезпечного ураження і потребують припинення лікування і проходження повного медичного огляду. Може розвиватися гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт, часто з еозинофілією, зареєстровані повідомлення про летальні випадки. Незважаючи на клінічну різноманітність, типовими симптомами у пацієнта із захворюванням легень, спровокованого метотрексатом, є гарячка, кашель, задишка, гіпоксемія і наявність інфільтрату на рентгенівському знімку грудної клітки; слід виключити вірогідність розвитку інфекції. Ураження легень потребує швидкої діагностики і припинення лікування. Таке ураження може розвиватися при застосуванні будь-яких доз.
6. Унаслідок дії на імунну систему метотрексат може ослабляти реакцію на вакцинацію і впливати на результат імунологічних досліджень. Необхідна також особлива обережність через наявність неактивних хронічних інфекцій (наприклад оперізувального лишаю, туберкульозу, гепатиту B або С), оскільки можлива випадкова активація інфекції. Не слід проводити супутню вакцинацію з використанням живих вакцин у процесі лікування метотрексатом.
У пацієнтів, які одержують низьку дозу метотрексату, можливі випадки злоякісної лімфоми. У такому випадку лікування необхідно припинити. Якщо немає ознак спонтанної регресії лімфоми, потрібно розпочинати цитотоксичне лікування.
Зареєстровано кілька повідомлень про те, що супутнє введення антагоністів фолату, наприклад, триметоприму-сульфаметоксазолу, спричиняє гостру мегалобластну панцитопенію.
Дерматит, спровокований опромінюванням, і сонячний опік можуть поновитися в ході лікування метотрексатом (анамнестична реакція). У ході УФ-опромінення з одночасним введенням метотрексату можуть загостритися прояви псоріазу.
Необхідно усунути плевральний випіт і асцити до початку лікування метотрексатом.
Діарея і виразковий стоматит можуть бути ознаками токсичних ефектів, що потребують припинення лікування з метою запобігання розвитку геморагічного ентериту, це може призвести до летальних наслідків, спричинених перфорацією кишечнику.
Вітамінні препарати або інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексату.
При лікуванні псоріазу застосування метотрексату необхідно обмежувати, вводячи його при тяжкій формі псоріазу, коли інші форми лікування не ефективні, але тільки тоді, коли діагноз встановлений за допомогою біопсії та/або після консультації дерматолога.
В онкологічних хворих, які отримували терапію метотрексатом, були зареєстровані випадки енцефалопатії та лейкоенцефалопатії. Це слід враховувати при застосуванні метотрексату з метою лікування неонкологічних захворювань.
Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично «вільний» від натрію.
До початку лікування Методжектом® слід виключити вірогідність вагітності. Метотрексат спричиняє ембріотоксичність, загибель плода, природжені патології. Метотрексат провокує овогенетичні і сперматогенетичні аномалії під час терапії, що може призводити до розладів репродуктивної функції. Такі ефекти можуть бути оборотними при припиненні лікування. Пацієнтам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і протягом 6 місяців після лікування. Слід обговорити ризик впливу на репродуктивну функцію з пацієнтками репродуктивного віку, а їх партнерам необхідно надати відповідні рекомендації.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Під час лікування Методжектом® слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами, оскільки можливе виникнення побічних ефектів з боку нервової системи (утома і запаморочення).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Алкоголь, гепатотоксичні лікарські засоби, гематотоксичні лікарські засоби. Вірогідність розвитку гепатотоксичного ефекту метотрексату підвищується при регулярному споживанні спиртних напоїв і при одночасному застосуванні інших гепатотоксичних лікарських засобів.
Слід вести ретельний нагляд за пацієнтами, які приймають одночасно інші гепатотоксичні лікарські засоби. Подібний контроль за пацієнтами також необхідний при супутньому застосуванні гематотоксичних лікарських засобів. При комбінації лефлуноміду з метотрексатом можливе підвищення випадків панцитопенії і гепатотоксичності.
Комбіноване лікування метотрексатом і ретиноїдами, наприклад ацитретином або етретинатом, збільшує ризик розвитку гепатотоксичності.
Пероральні антибіотики. Пероральні антибіотики, такі як тетрациклін, хлорамфенікол і антибіотики широкого спектра дії, що не абсорбуються, можуть перешкоджати кровообігу в кишечнику і печінці шляхом інгібування кишкової флори або пригнічення бактеріального метаболізму.
Антибіотики. Антибіотики, подібні до пеніцилінів, глікопептидів, сульфонамідів, ципрофлоксацину і цефалотину, можуть в окремих випадках знижувати нирковий кліренс метотрексату, таким чином, можуть з'являтися підвищені концентрації метотрексату у сироватці крові з одночасною гематологічною і шлунково-кишковою токсичністю.
Лікарські засоби з високим рівнем зв'язування з білками плазми крові. Метотрексат зв'язується з білками плазми і може витіснятися іншими лікарськими засобами, що зв'язуються з білками, наприклад саліцилатами, гіпоглікемічними засобами, сечогінними засобами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами, тетрациклінами, хлорамфеніколом і пара-амінобензойною кислотою, а також кислотними протизапальними засобами, що при сумісному застосуванні можуть призводити до розвитку підвищеної токсичності.
Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразоли і нестероїдні протизапальні засоби. Пробенецид, слабкі органічні кислоти, такі як петльові діуретики і піразоли (фенілбутазол), можуть зменшити елімінацію метотрексату, а вищі концентрації в сироватці крові, імовірно, можуть спричиняти вищу гематологічну токсичність. Існує також можливість розвитку підвищеної токсичності при комбінації низької дози метотрексату і нестероїдних протизапальних лікарських засобів або саліцилатів.
Лікарські засоби, що можуть спричиняти побічні ефекти з боку кісткового мозку. У разі одночасного застосування метотрексату і лікарських засобів, що можуть спричиняти пригнічення кісткового мозку (сульфонаміди, триметоприм-сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін) слід звернути увагу на можливість вираженого порушення кровотворення.
Продукти, що спричиняють дефіцит фолату. Супутнє застосування продуктів, що спричиняють дефіцит фолату (наприклад сульфонамідів, триметоприму-сульфаметоксазолу), може призводити до збільшення побічних ефектів метотрексату. Отже, рекомендується приділяти особливу увагу наявному дефіциту фолієвої кислоти.
Продукти, що містять фолієву або фолінову кислоту. Вітамінні препарати або інші продукти, що містять фолієву кислоту, фолінову кислоту або їх похідні, можуть зменшувати ефективність метотрексату.
Інші протиревматичні лікарські засоби. Зазвичай не очікується збільшення токсичних ефектів метотрексату при одночасному застосуванні Методжекту® з іншими протиревматичними лікарськими засобами (наприклад сполуками золота, пеніциламіном, гідроксихлорохіном, сульфасалазином, азатіоприном, циклоспорином).
Сульфасалазин. Незважаючи на те, що комбінація метотрексату і сульфасалазину може призвести до збільшення ефективності метотрексату і в результаті давати більше побічних ефектів за рахунок гальмування синтезу фолієвої кислоти під дією сульфасалазину, подібні побічні ефекти спостерігали тільки в окремих конкретних випадках у ході кількох досліджень.
Меркаптопурин. Метотрексат підвищує рівні меркаптопурину у плазмі крові. Таким чином, може виникнути потреба у корекції дози при комбінації метотрексату з меркаптопурином.
Інгібітори протонної помпи. Супутнє застосування інгібіторів протонної помпи, таких як омепразол, призводить до сповільненого виведення метотрексату нирками. Зареєстроване повідомлення про один випадок, де метотрексат у комбінації з пантопразолом інгібував виведення нирками метаболіту 7-гідроксиметотрексату, спричиняючи міалгію та тремор.
Теофілін. Метотрексат може знижувати кліренс теофіліну; слід контролювати рівні теофіліну при його одночасному застосуванні з метотрексатом.
Напої, що містять кофеїн або теофілін. Під час лікування метотрексатом слід уникати надмірного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, безалкогольні напої, що містять кофеїн, чай).
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Нестероїдний лікарський засіб для лікування хронічних, запальних ревматичних захворювань та поліартритних форм ювенільного ідіопатичного артриту. Імуномодулюючий і протизапальний засіб для лікування хвороби Крона.
Механізм дії
Метотрексат – це антагоніст фолієвої кислоти, що належить до класу цитотоксичних засобів, відомих як антиметаболіти. Він діє шляхом конкурентного інгібування ферменту дигідрофолатредуктази і, таким чином, гальмує синтез ДНК. Дотепер не з'ясовано, чи ефективність метотрексату при лікуванні псоріазу, псоріазного артриту, хронічного поліартриту і хвороби Крона виявляється завдяки протизапальній чи імуносупресивній дії і якою мірою зазначена дія впливає на спричинене метотрексатом підвищення позаклітинної концентрації аденозину на ділянках запалення.
Міжнародні клінічні протоколи відображають застосування метотрексату в якості препарату другого вибору для пацієнтів з хворобою Крона, які не переносять або не змогли відповісти на імуномодулюючі препарати першої лінії, такі як азатіоприн (АЗА) або 6-меркаптопурин (6-МП).
Небажані явища, які спостерігалися у дослідженнях, проведених із застосуванням метотрексату в сумарних дозах для лікування хвороби Крона, не показали іншого профілю безпеки метотрексату, ніж уже відомий. Таким чином, при застосуванні метотрексату для лікування хвороби Крона слід дотримуватись таких самих рекомендацій як і при інших ревматичних і неревматичних захворюваннях, при яких показано застосування метотрексату.
Фармакокінетика.
Розподіл. При пероральному введенні метотрексат абсорбується з травного тракту. У випадку введення низьких доз (7,5–80 мг/м2 площі поверхні тіла) середня біодоступність становить приблизно 70 \%, хоча можливі значні між- і внутрішньоіндивідуальні варіації (25–100 \%). Максимальні концентрації метотрексату у сироватці крові досягаються через 1–2 години.
Біотрансформація. Біодоступність метотрексату при підшкірному, внутрішньовенному і внутрішньом'язовому введенні порівнянна і становить приблизно 100 \%.
Елімінація. Приблизно 50 \% метотрексату зв'язується з білками сироватки крові. При розподілі у тканинах організму виявляються високі концентрації поліглутаматів, зокрема у печінці, нирках і селезінці, що можуть зберігатися протягом тижнів або місяців. При застосуванні низьких доз метотрексат проникає у рідину в мінімальних кількостях. Кінцевий період напіввиведення становить у середньому 6–7 годин і демонструє значні варіації (3–17 годин). Період напіввиведення у пацієнтів з наявним третім простором розподілу (плевральний випіт, асцити) може подовжуватися у 4 рази порівняно з нормальною тривалістю.
Приблизно 10 \% введеної дози метотрексату метаболізується у печінці. Основним метаболітом є 7-гідроксиметотрексат.
Екскреція метотрексату відбувається в основному у незміненій формі, перш за все, нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної секреції у проксимальному канальці. Приблизно 5–20 \% метотрексату і 1–5 \% 7-гідроксиметотрексату виводяться з жовчю.
У разі ниркової недостатності виведення метотрексату з організму значно сповільнюється. Щодо печінкової недостатності, то немає даних про зменшення швидкості виведення.
Дані доклінічного дослідження безпеки
Дослідження на тваринах показали, що метотрексат порушує фертильність, здійснює ембріотоксичну і тератогенну дію на плід. Метотрексат проявляє мутагенність in vivo та in vitro. Оскільки не проводили традиційних досліджень канцерогенності, а дослідження хронічної токсичності у гризунів дали недостатні для порівняння результати, то метотрексат не можна класифікувати щодо канцерогенності для людини.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: жовто-коричневого кольору прозорий розчин без помутнінь.
Несумісність.
Методжект® не слід змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинниками.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Попередньо заповнені шприци зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці для захисту від світла.
Упаковка.
Попередньо заповнені шприци по 0,15 мл (7,5 мг); 0,20 мл (10 мг); 0,25 мл (12,5 мг); 0,30 мл (15 мг); 0,35 мл (17,5 мг); 0,40 мл (20 мг); 0,45 мл (22,5 мг); 0,50 мл (25 мг); 0,55 мл (27,5 мг); 0,60 мл (30 мг) розчину. По 1 шприцу з безбарвного скла (тип I) у контурному чарунковому блістері, разом із вбудованою ін’єкційною голкою та інструкцією для медичного застосування поміщають в коробку з картону пакувального.
На всі шприци нанесено градуювання.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Місцезнаходження.
Феландштрассе, 3, Д-20354 Гамбург, Німеччина; Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Німеччина/
Fehlandtstrasse, 3, D-20354 Hamburg, Germany; Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany
- Індукційна терапія:
Состав
Действующее вещество: methotrexate;
1 мл раствора содержит метотрексата 50 мг (в виде метотрексата динатрия 54,84 мг);
Другие составляющие: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: желто-коричневый цвет прозрачный раствор без помутнений.
Фармакотерапевтическая группа
Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код ATX L01B A01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Противорематическое лекарственное средство для лечения хронических воспалительных ревматических заболеваний и полиартритных форм ювенильного идиопатического артрита. Иммуномодулирующее и противовоспалительное средство для лечения болезни Крона.
Механизм деяния.
Метотрексат – это антагонист фолиевой кислоты, относящийся к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофалоредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивным действием обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориазного артрита, хронического полиартрита и болезни Крона и в какой степени вызванное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.
Международные клинические протоколы отражают применение метотрексата как препарата второго выбора для пациентов с болезнью Крона, которые не переносят или не смогли ответить на иммуномодулирующие препараты первой линии, такие как азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП).
Нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследованиях, проведенных с применением метотрексата в максимальных дозах для лечения болезни Крона, не показали иного профиля безопасности метотрексата, чем уже известный. Таким образом, при применении метотрексата для лечения болезни Крона следует соблюдать такие же рекомендации, как и при других ревматических и неревматических заболеваниях, при которых показано применение метотрексата.
Фармакокинетика
Абсорбция. При пероральном введении метотрексат абсорбируется из пищеварительного тракта. При низких дозах (7,5–80 мг/м 2 площади поверхности тела) средняя биодоступность составляет примерно 70%, хотя возможны значительные меж- и внутрисубъектные вариации (25–100%). Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 1–2 часа.
Биодоступность метотрексата при подкожном введении составляет около 100%.
Деление. Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками сыворотки крови. При распределении в тканях организма выявляются высокие концентрации полиглутаматов, в частности в печени, почках и селезенке, которые могут сохраняться в течение недель или месяцев. При применении низких доз метотрексат проникает в жидкость в минимальных количествах. Конечный период полувыведения составляет в среднем 6-7 часов и показывает значительные вариации (3-17 часов). Период полувыведения у пациентов с третьим пространством распределения (плевральный выпот, асциты) может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью.
Биотрансформация. Приблизительно 10% введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат.
Эксекреция. Экскретируется метотрексат в основном в неизмененной форме, прежде всего почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах. Приблизительно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью.
При почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Относительно печеночной недостаточности нет данных об уменьшении скорости выведения.
Данные доклинического исследования безопасности
Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку не проводили традиционных исследований канцерогенности, а исследования хронической токсичности у грызунов дали недостаточные для сравнения результаты, нельзя определить канцерогенность метотрексата для человека.
Показания
- активная форма ревматоидного артрита у взрослых;
– тяжелая полиартритная форма ювенильного (идиопатического) артрита, в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;
– тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности соответствующей терапии, например фотолечения, PUVA -терапии и применения ретиноидов, а также в случае тяжелой формы псориатического артрита у взрослых;
– болезнь Крона легкой и средней степени (как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых, в случае резистентности или непереносимости тиопуринов.
Противопоказания
– повышенная чувствительность к метотрексату или к любому из компонентов лекарственного средства;
– нарушение функции печени (заболевания печени, обусловленные алкоголем, или другие хронические заболевания печени);
– злоупотребление алкоголем;
– заболевания крови в анамнезе, например гипоплазия костного мозга, лейкоцитопения, тромбоцитопения или выраженная анемия;
– тяжелые острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ, или другие синдромы иммунодефицита;
– язвы в полости рта и язвенные болезни желудка или кишечника в активной форме;
– нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
– сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
– беременность и кормление грудью.
Особые меры безопасности
Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его уничтожении должны отвечать требованиям для цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами и/или принимать Методжект .
Следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. При контакте с кожей следует тщательно промыть пораженный участок большим количеством воды.
Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожить в соответствии с требованиями для цитотоксических препаратов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий
Исследования на животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, при которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Упомянутые препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.
Оксид азота. Применение оксида азота потенцирует действие метотрексата на фолиевую кислоту, повышая токсичность, что проявляется в виде тяжелой непредсказуемой миелосупрессии и стоматита. Хотя этот эффект можно снизить введением фолината кальция, следует избегать одновременного применения.
Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксические лекарственные средства . Вероятность развития гепатотоксического эффекта метотрексата повышается при злоупотреблении спиртными напитками и одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому состояние пациентов, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), требует тщательного контроля из-за возможного усиления гепатотоксичности. При лечении метотрексата следует избегать употребления алкоголя.
Подобный контроль также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно учащение случаев панцитопении и гепатотоксичности.
Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск гепатотоксичности.
Пероральные лекарства. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и антиабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия могут препятствовать кровообращению в кишечнике и печени путем ингибирования кишечной флоры или угнетения бактериального метаболизма.
Антибиотики. Антибиотики, подобные пенициллинам, гликопептидам, сульфонамидам, ципрофлоксацину и цефалотину, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата, таким образом, может повышаться концентрация метотрексата в сыворотке крови и его гематологическая и желудочно-кишечная.
Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы. Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, связывающимися с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, барбитуратами, кислотами, хлорам при совместном применении могут вызывать повышение токсичности.
Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и парааминобензойной кислоты вытесняют метотрексат из белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность.
Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные средства. Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут уменьшить элиминацию метотрексата, а более высокие концентрации в сыворотке крови, вероятно, вызывают более высокую гематологическую токсичность. Существует также вероятность повышенной токсичности при комбинации низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или салицилатов.
Лекарственные средства, которые могут вызвать побочные эффекты со стороны костного мозга. При одновременном применении метотрексата и лекарственных средств, которые могут вызвать угнетение костного мозга (сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует обратить внимание на риск выраженного нарушения кроветворения.
Препараты, вызывающие дефицит фолата. Сопутствующее применение препаратов, вызывающих дефицит фолата (например, сульфонамидов, триметоприма/сульфаметоксазола), может приводить к увеличению побочных эффектов метотрексата. Следовательно, рекомендуется уделять особое внимание имеющемуся дефициту фолиевой кислоты.
Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту. Витаминные препараты или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.
Прочие противоревматические лекарственные средства. Обычно не ожидается увеличение токсических эффектов метотрексата при одновременном применении Методжекта с другими противоревматическими лекарственными средствами (например, соединениями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином).
Сульфасалазин. Несмотря на то, что комбинация метотрексата и сульфасалазина может повышать эффективность метотрексата и привести к увеличению побочных эффектов за счет торможения синтеза фолиевой кислоты под действием сульфасалазина, подобные побочные эффекты наблюдались только в отдельных случаях в ходе нескольких исследований.
Меркаптопурин. Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, может возникнуть необходимость коррекции дозы при комбинации метотрексата с меркаптопурином.
Ингибиторы протонной помпы. Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, ланзопразол) может приводить к замедлению или угнетению выведения метотрексата почками и тем самым к повышению уровня препарата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Пациентам с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность при применении метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор.
Теофиллин. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; следует контролировать уровни теофиллина при его одновременном применении с метотрексатом.
Напитки, содержащие кофеин или теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, чай), поскольку это может снизить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантина аденозиновых рецепторов.
Во время терапии метотрексатом не следует проводить прививку живыми вакцинами.
Особенности применения
Пациент следует четко проинформировать, что лекарственное средство следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга.
При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу жизни пациента.
Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, по возможности, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами. Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках, связанных с применением Методжекта , и о рекомендованных мерах безопасности.
Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности
Перед началом терапии или повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва.
Следует проводить общий и биохимический анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследования функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования туберкулезом и гепатитом с целью их исключения.
В ходе лечения (как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и далее каждые 3 месяца)
Следует также рассматривать вопрос об увеличении частоты мониторинга при повышении дозы.
1. Осмотр полости рта и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.
2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует срочной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, одновременно принимающих гематотоксические лекарственные средства (например лефлуномид).
3. Исследование функции печени. Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать или продолжать лечение, если имеется или развивается какая-либо патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно возобновить, если врач считает это необходимым. Нет доказательств, подтверждающих использование биопсии печени для мониторинга печеночной токсичности при ревматологических показаниях. Для пациентов с псориазом необходимость биопсии печени до и во время терапии спорна.
Необходимы дальнейшие исследования для установления возможности определения с помощью серийных химических испытаний печени или пропептида коллагена типа III гепатотоксичности с достаточной точностью. Такая оценка необходима для дифференцировки пациентов, не имеющих факторов риска, и пациентов с факторами риска, такими как злоупотребление алкоголем до начала лечения, постоянное повышение уровней ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственное заболевание печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение и выраженная реакция на гепатотоксические лекарственные средства или химические вещества в анамнезе, а также пролонгированное лечение метотрексатом или применение кумулятивных доз 1,5 г или более.
Необходим контроль уровня печеночных ферментов в сыворотке крови. Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхнего предела нормы с частотой 13–20%. При постоянном росте уровня печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.
Из-за потенциально токсического воздействия на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не действительно необходимо, а также следует избегать употребления алкоголя. Нужно проводить более тщательный мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид), следует более тщательно отслеживать уровни печеночных ферментов. Это также следует учитывать при одновременном применении гематотоксических средств (например, лефлуномид).
4. Следует контролировать почечную функцию путем исследования и анализа мочи.
Поскольку метотрексат выводится в основном почками, ожидается повышение концентрации в сыворотке крови при почечной недостаточности, что может приводить к тяжелым побочным эффектам, таким как нарушение функции почек вплоть до ОПН.
Если функция почек может быть нарушена (например, в пожилом возрасте), мониторинг следует проводить чаще. Подобное наблюдение проводят, в частности, при сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на элиминацию метотрексата (например, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), вызывая поражение почек, или могут приводить к расстройству кроветворения. При сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств сообщалось о тяжелых побочных реакциях, в том числе с летальным исходом.
Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровня некоторых лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови. Обезвоживание может также усиливать токсичность метотрексата.
5. Оценка дыхательной системы: быстрота развития симптомов нарушения функции легких и, если необходимо, тесты функции легких. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Сухой непродуктивный кашель или неспецифический пневмонит, возникший в процессе лечения метотрексатом, может свидетельствовать о потенциально опасном поражении и требует прекращения лечения и прохождения полного медицинского осмотра. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, также зарегистрированы летальные случаи. Несмотря на клиническое разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции. На фоне лечения метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis jirovecii . Поражение легких, вызванные метотрексатом, может развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7,5 мг/неделю. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Это нарушение может возникать при всех дозах.
Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.
6. В случае более длительного лечения тяжелых форм псориаза с помощью метотрексата в связи с возможностью развития гепатотоксичности следует проводить биопсию печени. Следует различать пациентов с нормальным и повышенным риском гепатотоксичности.
Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским рекомендациям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.
Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают в себя:
· злоупотребление алкоголем в анамнезе;
· стойкое увеличение количества ферментов печени;
· анамнестическая гепатопатия, включающая хронический гепатит B или C;
· наследственная гепатопатия в семейном анамнезе.
Кроме того, к факторам риска относятся сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами
Таким пациентам рекомендуется проведение биопсии печени во время или сразу после начала лечения метотрексатом. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2–4 мес, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторные биопсии печени рекомендуются по достижении накопленной дозы 1,0–1,5 г.
При тяжелых формах ревматоидного артрита и артропатического псориаза факторами риска гепатотоксичности могут быть пожилой возраст пациента при первом применении и длительность лечения. У пациентов с ревматоидным артритом отклонение от нормы показателей функции печени в течение длительного времени может быть предвестником фиброза или цирроза печени. Если перед началом терапии подозрение на наличие заболевания печени, нужно провести биопсию печени. Пациентам с отклоненными от нормы показателями функции печени, которые сохраняются при лечении метотрексатом и после его прекращения, биопсию печени рекомендуется проводить во время терапии метотрексатом.
При фиброзе или циррозе печени средней степени применения препарата следует прекратить; При фиброзе лёгкой степени повторная биопсия рекомендуется через 6 месяцев.
Биопсию печени не следует проводить у таких пациентов:
· пациенты пожилого возраста;
· пациенты с острыми заболеваниями;
· пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (такие как нарушение сердечной деятельности, изменение параметров коагуляции крови);
· пациенты с небольшой продолжительностью жизни.
Может возникнуть необходимость в регулярном проведении обследований: в начале лечения; при повышении дозы; при высоком риске повышения уровня метотрексата в крови [например, обезвоживание, нарушение функции печени, дополнительная или повышенная доза сопутствующих препаратов, таких как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС)].
7. В результате действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Необходима также особая осторожность при неактивных хронических инфекциях (например, опоясывающем лишае, туберкулезе, гепатите B или С), поскольку возможна случайная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Есть сообщения о диссеминированной коровьей оспе после вакцинации против оспы пациентов, получавших терапию метотрексатом.
Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом.
Применение метотрексата может приводить к реактивации гепатита В или обострению гепатита С, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому у пациентов с перенесенным гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.
У пациентов, получающих низкую дозу метотрексата, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечение необходимо прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, следует начинать цитотоксическое лечение.
Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма/сульфаметоксазола, приводит к острой мегалобластной панцитопении.
Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе ультрафиолетового облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза.
Состояния, приводящие к обезвоживанию организма (рвота, диарея, стоматит) могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.
Диарея и язвенный стоматит могут являться признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, который может привести к летальным исходам, вызванным перфорацией кишечника.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асциты или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови удлиняется, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом.
Витаминные препараты или другие вещества, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата.
Сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, аллергических кожных реакциях, таких как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения неэффективны, но только когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога.
У онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, были зарегистрированы случаи энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексата для лечения неонкологических заболеваний.
Введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита (воспаления оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии (патологические изменения головного мозга) с летальным исходом.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, применявших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь роковые последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых отмечено ухудшение или появление новых неврологических симптомов.
Натрий
Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободно от натрия.
Фертильность
Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у людей во время и в течение непродолжительного периода после прекращения терапии, а также вызывает нарушение фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в течение периода его приема - эффекты считаются обратимыми.
Тератогенность
Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, возможные риски воздействия на репродуктивную функцию, потери беременности и врожденных пороков развития следует обсуждать с пациентками репродуктивного возраста (см. раздел “Применение в период беременности или кормления грудью.”). До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, например, сделав тест на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также не менее шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.
Поскольку метотрексат может быть генотоксическим, всем женщинам, планирующим беременность, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре относительно риска воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала лечения (см. раздел “Применение в период беременности или кормления грудью.”).
Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста.
Применение в период беременности и кормлении грудью
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин. В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и следует исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после перерыва в использовании средств контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по предупреждению и планированию беременности.
Контрацепция у мужчин. Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была обнаружена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Для оценки риска пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца данных недостаточно.
Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.
Беременность. Метотрексат противопоказан во время беременности (см. «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после окончания терапии, следует проинформировать женщину о риске вредных эффектов для ребенка, связанных с лечением, и выполнить ультразвуковые исследования развития плода.
В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было обнаружено тератогенное действие метотрексата, имели место смерть плода, выкидыши и врожденные аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).
Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.
Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, применявших другие препараты.
Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности против приблизительно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты. Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития.
При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.
Кормление грудью. Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, представляющих риск для ребенка, поэтому кормление грудью следует прервать до начала и во время лечения.
Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности или кормления грудью.
Фертильность. См. раздел См. раздел «Особенности применения».
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами
Во время лечения Методжектом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).
Способ применения и дозы
|
Важные предостережения по дозировке лекарственного средства Методжект (метотрексата) Для лечения ревматоидного артрита, активного ювенильного идиопатического артрита, псориаза, псориатического артрита и болезни Крона метотрексат следует вводить 1 раз в неделю . Неправильная дозировка лекарственного средства Методжект может привести к серьезным побочным реакциям, включая летальное последствие. Внимательно прочтите этот раздел перед тем, как применять лекарственное средство. |
Назначать Методжект должны врачи, имеющие опыт работы и которым известны все особенности этого лекарственного средства и механизм его действия.
Общий уход за пациентом должен проводить медицинский персонал. Однако в некоторых случаях врач может решить, что пациент способен самостоятельно вводить лекарственное средство. В таком случае врач должен провести подробную подготовку пациента к применению препарата. Первую инъекцию лекарственного средства Метожект следует проводить под непосредственным наблюдением врача. Методжект следует вводить подкожно 1 раз в неделю . Пациент следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю . Желательно установить фиксированный день недели как день инъекции. Продолжительность курса лечения определяет врач.
Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например с асцитом или плевральным выпотом. Такие пациенты требуют особенно тщательного мониторинга токсичности и уменьшения дозы или, в некоторых случаях, прекращения введения метотрексата.
Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для одноразового применения.
Примечание:При изменении перорального введения на парентеральное может потребоваться уменьшение дозы метотрексата с учетом разной биодоступности при разных путях введения. Может быть целесообразным добавление к текущей схеме лечения фолиевой кислоты.
Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом.
Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю . В зависимости от заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг еженедельно. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4–8 нед. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно снижать до самой низкой эффективной поддерживающей дозы.
Дети младше 16 лет, больные полиартритной формой ювенильного (идиопатического) артрита.
Рекомендуемая дозировка составляет 10–15 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в неделю. При недостаточном действии недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в неделю . Также может потребоваться повышение частоты мониторинга при повышении дозы.
Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, имеющего опыт работы с детьми и подростками.
Применение лекарственного средства Методжект для детей младше 3 лет не рекомендовано, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения этой группе пациентов.
Больные вульгарным псориазом и псориатическим артритом.
Рекомендуется ввести парентерально пробную дозу 5–10 мг за неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразионных побочных реакций. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, 1 раз в неделю . Дозу следует повышать постепенно, но не превышать максимальную недельную дозу метотрексата 25 мг. Прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует уменьшать постепенно до самой низкой возможной эффективной поддерживающей дозы.
Пациенты с болезнью Крона.
· индукционная терапия.
Рекомендованная доза составляет 25 мг препарата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю . Реакцию на лечение можно ожидать примерно через 8–12 недель.
· поддерживающая терапия.
Рекомендованная дозировка составляет 15 мг препарата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю.
Максимальная недельная дозировка. Доза может быть увеличена при необходимости, но в целом она не должна превышать максимальную рекомендуемую недельную дозу 25 мг. В некоторых случаях повышенная доза может быть клинически оправдана, но не должна превышать еженедельную дозу 30 мг метотрексата, поскольку повышается токсичность.
Пациенты с почечной недостаточностью.
МетоджектСледует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек. Дозу следует корректировать следующим образом:
Клиренс креатинина (мл/мин) Дозировка (%)
≥ 60 100% стандартной дозы
30–59 50% стандартной дозы
МетоджектПротивопоказан (см. раздел «Противопоказания»)
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с тяжелым заболеванием печени или заболеванием печени в анамнезе, особенно если такое заболевание связано со злоупотреблением алкоголем.
Если уровень билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то применение метотрексата противопоказано.
Пациенты пожилого возраста.
Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы для пациентов пожилого возраста в связи с пониженной функцией печени и почек, а также снижением запасов фолиевой кислоты, которое наблюдается в пожилом возрасте.
Пациенты, имеющие третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асциты).
Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может потребоваться уменьшение дозы или, в некоторых случаях, прекращение введения метотрексата (следует проводить тщательный мониторинг токсичности у таких пациентов).
Дети.
Метотрексат не рекомендован детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности.
Методжект 50 мг/мл не рекомендован для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его применения этой категории пациентов.
Передозировка
Симптомы передозировки.
Случаи передозировки отмечались как после перорального, так и внутривенного или внутримышечного применения. Также сообщалось о случаях передозировки при ложном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз). Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве касались гематологических и желудочно-кишечных реакций и включали лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в ротовой полости. кишечные язвы и кровотечения. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.
Лечение. Кальция фолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата.
При случайной передозировке метотрексата доза фолината кальция должна быть эквивалентной или выше дозы метотрексата, вызвавшей передозировку. Кальцию фолинат следует вводить внутривенно в течение одного часа и продолжать введение, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не снизится до 10 -7 моль/л. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно скорее с последующим неоднократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов.
При тяжелой передозировке может возникнуть необходимость в гидратации и подщелачивании мочи с целью предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Доказано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Существуют сообщения об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного периодического гемодиализа с использованием диализатора с высокой плотностью потока.
У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты уменьшает токсичность метотрексата (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки и повышение полости).
Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов, особенно у лиц старше 50 лет, может маскировать дефицит витамина B12.
Побочные реакции
Наиболее серьезные побочные реакции метотрексата включают угнетение костного мозга, легочную токсичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоэмболию, анафилактический шок и синдром Стивенса Джонсона. Чаще встречаются среди побочных реакций расстройства желудочно-кишечного тракта, например стоматит, диспепсия, боли в животе, тошнота, потеря аппетита и отклонение показателей функции печени (повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина, щелочи). Другими распространенными неблагоприятными реакциями являются лейкопения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, усталость, сонливость, пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто связанные с эозинофилией, поражение ротовой полости, диарея, экзетем.
В большинстве случаев побочные реакции носят обратимый характер в случае их раннего обнаружения. При их появлении необходимо снизить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводят с осторожностью, после тщательной оценки необходимости такого лечения и с усиленным контролем из-за возможного восстановления токсичности.
Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень распространены (≥1/10), распространены (≥1/100,
Инфекции и инвазии
Нераспространенные – герпес (Herpes zoster ), фарингит.
Единичные – Herpes-simplex-Hepatitis .
Редко - оппортунистические инфекции (включая хронические инфекции), сепсис (в некоторых случаях могут быть летальными), конъюнктивит.
Частота неизвестна – нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, диссеминированный Herpes simplex, инфекции, вызванные цитомегаловирусом, включая воспаление легких, реактивацию гепатита B и обострение гепатита C.
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)
Одиночные – лимфома (см. «Описание некоторых побочных реакций» ниже).
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
Распространенные – лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Нераспространенные – панцитопения.
Редко – мегалобластная анемия.
Единичные – агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, лимфопролиферативные заболевания (см. описание некоторых побочных реакций ниже).
Частота неизвестна – лимфаденопатия, эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: боль в горле, язвы слизистой полости рта, жалобы, подобные возникающим при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу.
Немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.
Со стороны иммунной системы
Редко – гипогаммаглобулинемия, тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок.
Метаболические нарушения
Нераспространенные – начальная стадия диабета.
Психические расстройства
Нераспространенные – депрессия, спутанность сознания.
Редко – изменения настроения.
Со стороны нервной системы
Часто – головная боль, утомляемость, сонливость.
Нераспространенные – гемипарез, головокружение, судороги, депрессия.
Редко – параличи, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, спутанность сознания, преходящее нарушение восприятия.
Единичные – боль, мышечная астения или парестезия/гипестезия, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич.
Частота неизвестна – лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия.
Со стороны органов зрения
Редко распространены нарушения зрения (нечеткость зрения, помутнение зрения), серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии.
Единичные – нечеткость зрения, ретинопатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нераспространенные – васкулит.
Редко - перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную).
Со стороны дыхательной системы
Распространенные – пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие на потенциально тяжелое повреждение легких: сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка.
Нераспространенные – фиброз легких, плевральный выпот.
Редко - дыхательная недостаточность, плеврит, фарингит, апноэ, фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii , бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, плевральный выпот.
Частота неизвестна – носовые кровотечения, легочное альвеолярное кровотечение.
Со стороны пищеварительного тракта
Очень распространены – стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе; воспаление и образование язв полости рта и горла (особенно в течение первых 24–48 часов после применения метотрексата).
Распространенные – диарея (особенно в течение первых 24–48 часов после применения метотрексата).
Нераспространенные – язвы пищеварительного тракта и кровотечения, энтерит, рвота, панкреатит.
Редко – молотая, гингивит.
Единичные – гематемезис, кровоизлияния, токсический мегаколон.
При возникновении диареи или язв во рту и в горле лечение следует прекратить из-за риска перфорации желудочно-кишечного тракта или геморрагического энтерита.
Со стороны гепатобилиарной системы
Очень распространены повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина.
Нераспространенные жировое перерождение печени, хронический фиброз печени, цирроз печени (часто встречается на фоне нормальных показателей печеночных ферментов), уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови.
Редко – острый гепатит, гепатотоксичность.
Единичные – печеночная недостаточность, острый некроз печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Распространенные – сыпь, эритрема, зуд.
Нераспространенные – фотосенсибилизация, алопеция, увеличение ревматических узлов, кожные язвы, болезненность псориатических поражений, опоясывающий лишай, герпетиформная сыпь на коже.
Редко - повышенная пигментация кожи, акне, кровоизлияния в кожу, экхимоз, аллергический васкулит.
Одиночные – синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), усиленная пигментация, острая паронихия некроз кожи, фурункулез, телеангиэктазии.
Частота неизвестна: шелушение кожи/эксфолиативный дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы
Нераспространенные – артралгия, миалгия, остеопороз.
Редко – переломы в связи с напряжением.
Частота неизвестна – остеонекроз челюсти (вторичен к лимфопролиферативным нарушениям).
Со стороны мочевыводящей системы
Нераспространенные – воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания.
Редко – почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, азотемия.
Частота неизвестна – протеинурия.
Со стороны репродуктивной системы:
Нераспространенные – воспаление и образование язв во влагалище, врожденные пороки развития плода.
Редко – аборт, олигоспермия, нарушения менструального цикла.
Единичные – потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделение из влагалища, нарушение овогенеза и сперматогенеза, бесплодие, выделение из влагалища, гинекомастия, аменорея, внутриутробная смерть плода.
Общие нарушения и изменения в месте введения
Редко – жар, замедленное заживление ран.
Единичные – повреждения (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после подкожной инъекции.
Частота неизвестна – астения, некроз в месте инъекции, отек.
Описание некоторых побочных реакций
Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Но даже при низких дозах могут возникнуть серьезные побочные реакции, поэтому большое значение имеет регулярный частый контроль состояния пациента со стороны врача.
Лимфома или лимфопролиферативные расстройства:
Сообщалось об частных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые иногда исчезали после прекращения лечения метотрексатом.
Подкожное введение метотрексата хорошо переносится. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, исчезавшие в процессе лечения.
Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.
Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить работников здравоохранения.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре не выше 25 С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.
Несовместимость
МетоджектНе следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.
Упаковка
Предварительно заполненные шприцы по 0,15 мл (7,5 мг); 0,20 мл (10 мг); 0,25 мл (12,5 мг); 0,30 мл (15 мг); 0,35 мл (17,5 мг); 0,40 мл (20 мг); 0,45 мл (22,5 мг); 0,50 мл (25 мг); 0,55 мл (27,5 мг); 0,60 мл (30 мг) раствора. По 1 шприцу со встроенной в него инъекционной иглой из бесцветного стекла (тип I) в контурном ячеистом блистере вместе с инструкцией для медицинского применения помещают в коробку из картона упаковочного.
На все шприцы нанесены градуировки.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарат мбХ /
Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH
Адрес
Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия /
Theaterstrasse 6, 22880 Ведель, Германия.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины - http://www.drlz.com.ua/
Часто задаваемые вопросы
Сколько стоит Методжект раствор для инъекций 50 мг/мл по 0.2 мл (10 мг) в шприцах 1 шт.?
Какое действующее вещество товара - Методжект раствор для инъекций 50 мг/мл по 0.2 мл (10 мг) в шприцах 1 шт.?
Подходит ли это лекарство для детей?
Какие условия хранения у Методжект (Шприцы, предварит.заполненные )?
Какая страна производитель препарата?
Противоопухолевый препарат
Обратите внимание, что цены на препараты, указанные на сайте, актуальны только при онлайн-заказе. Цены на медикаменты в аптеках нашей сети могут отличаться от указанных.