Азимед порошок 200 мг/5 мл по 30 мл (1200 мг) во флаконе с шприцом и мерной ложкой

действующее вещество: азитромицин;

5 мл суспензии содержит азитромицина дигидрата в пересчете на азитромицин 200 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, натрия фосфат, гидроксипропилцеллюлоза, ксантановая камедь, кремния диоксид коллоидный безводный, ароматизатор вишня, ароматизатор банан, ароматизатор ваниль.

Порошок для оральной суспензии.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до желтовато-белого цвета с характерным запахом банана, ванили и вишни.

Восстановленная суспензия представляет собой однородную суспензию от белого до светло-желтого цвета с характерным запахом банана, ванили и вишни.

Противомикробные средства для системного применения. Антибактериальные препараты для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Азитромицин.

Код АТХ J01F A10.

Фармакодинамика.

Азитромицин является макролидным антибиотиком, который относится к группе азалидов. Молекула образуется в результате введения атома азота в лактоновое кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в подавлении синтеза бактериального белка за счет связывания с 50S-субъединицей рибосом и угнетения транслокации пептидов.

Механизм резистентности.

Полная перекрестная резистентность существует среди Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитического стрептококка группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Распространенность приобретенной резистентности может быть разной в зависимости от местности и времени для выделенных видов, поэтому локальная информация о резистентности необходима особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости можно обратиться за квалифицированным советом, если местная распространенность резистентности такова, когда эффективность препарата при лечении по крайней мере некоторых типов инфекций сомнительна.

Спектр антимикробного действия азитромицина

* Метициллинрезистентный золотистый стафилококк имеет очень высокую распространенность приобретенной устойчивости к макролидам и был указан здесь из-за редкой чувствительности к азитромицину.

Фармакокинетика.

Биодоступность после перорального приема составляет примерно 37 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2-3 часа после приема препарата.

При приеме внутрь азитромицин распределяется по всему организму. В фармакокинетических исследованиях было показано, что концентрация азитромицина в тканях значительно выше (в 50 раз), чем в плазме крови, что свидетельствует о сильном связывании препарата с тканями.

Связывание с белками плазмы крови варьирует в зависимости от плазменных концентраций и составляет от 12 % при 0,5 мкг/мл до 52 % при 0,05 мкг/мл в сыворотке крови. Объем распределения в равновесном состоянии (VV_ss) составил 31,1 л/кг.

Конечный период плазменного полувыведения полностью отражает период полувыведения из тканей в течение 2-4 дней.

Примерно 12 % дозы азитромицина выделяется неизменной с мочой в течение следующих трех дней. Особенно высокие концентрации неизмененного азитромицина были обнаружены в желчи человека. Также в желчи были обнаружены десять метаболитов, которые образовывались с помощью N- и O-деметилирования, гидроксилирования колец дезозамина и агликона и расщепления кладинозы конъюгата. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболиты азитромицина не являются микробиологически активными.

Инфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к азитромицину:

• инфекции ЛОР-органов (бактериальный фарингит/тонзиллит, синусит, средний отит);
• инфекции дыхательных путей (бактериальный бронхит, негоспитальная пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей: мигрирующая эритема (начальная стадия болезни Лайма), рожа, импетиго, вторичные пиодерматозы;

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину или к какому-либо другому макролидному или кетолидному антибиотику, или к какому-либо другому компоненту препарата.

Антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не наблюдалось изменений в биодоступности, хотя плазменная концентрация азитромицина уменьшалась примерно на 25 %. Не следует принимать одновременно азитромицин и антациды.

Цетиризин. У здоровых добровольцев при одновременном применении азитромицина в течение 5 дней с цетиризином 20 мг в равновесном состоянии не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия или существенных изменений интервала QT.

Диданозин. При одновременном применении суточных доз 1200 мг азитромицина с 400 мг диданозина в сутки у шести ВИЧ-положительных добровольцев не было выявлено влияния на фармакокинетику диданозина в равновесном состоянии по сравнению с плацебо.

Дигоксин и колхицин. Сообщалось, что сопутствующее применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин и колхицин, приводит к повышению уровня субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Следовательно, при сопутствующем применении азитромицина и субстрата Р-гликопротеина, такого как дигоксин, следует учитывать возможность повышения концентрации субстрата в сыворотке крови.

Зидовудин. Одноразовые дозы 1000 мг и многократные дозы 1200 мг или 600 мг азитромицина оказывали незначительное влияние на плазменную фармакокинетику или выделение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрацию фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в мононуклеарах в периферическом кровообращении. Клиническая значимость этих данных неясна, но может быть полезна пациентам.

Азитромицин не оказывает существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что препарат не имеет фармакокинетического лекарственного взаимодействия, характерного для эритромицина и других макролидов. Азитромицин не приводит к индукции или инактивации печеночного цитохрома Р450 через цитохром-метаболитный комплекс.

Рожки. учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма одновременное введение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется.

Были проведены фармакокинетические исследования применения азитромицина и нижеперечисленных препаратов, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. одновременное применение аторвастатина (10 мг/сутки) и азитромицина (500 мг/сутки) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования HMG CoA-редуктазы). Однако в постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи рабдомиолиза у пациентов, применявших азитромицин со статинами.

Карбамазепин. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активные метаболиты.

Циметидин. В фармакокинетическом исследовании влияния однократной дозы циметидина, принятой за 2 часа до приема азитромицина, на фармакокинетику азитромицина, никаких изменений в фармакокинетике азитромицина не наблюдалось.

Пероральные антикоагулянты типа кумарина. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, назначенного здоровым добровольцам. В постмаркетинговый период было получено сообщение о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Хотя причинная связь не установлена, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты типа кумарина.

Циклоспорин. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, получавших пероральную дозу азитромицина 500 мг/сутки в течение 3 дней, а затем однократную пероральную дозу циклоспорина 10 мг/кг, было продемонстрировано значительное повышение С_max и AUC_0-5 циклоспорина. Поэтому следует проявлять осторожность при одновременном применении этих препаратов. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует контролировать уровни циклоспорина и соответствующим образом корректировать дозу.

Эфавиренц. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренца ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически существенного фармакокинетического взаимодействия.

Флуконазол. одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не приводит к изменению фармакокинетики однократной дозы флуконазола 800 мг. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако наблюдалось клинически незначительное снижение C_mах (18 %) азитромицина.

Индинавир. одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не оказывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, которое принимают в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Метилпреднизолон. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолом. У здоровых добровольцев одновременное применение азитромицина 500 мг/сут в течение 3 дней не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама, применявшегося как однократная доза 15 мг.

Нелфинавир. одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в равновесных концентрациях (750 мг 3 раза в сутки) приводит к повышению концентрации азитромицина. Клинически значимых побочных явлений не наблюдалось, соответственно, нет необходимости в корректировке дозы.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на концентрацию этих препаратов в сыворотке крови. Нейтропения наблюдалась у субъектов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинная связь с одновременным приемом азитромицина не была установлена.

Силденафил. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено доказательств влияния азитромицина (500 мг/сутки в течение 3 дней) на значение AUC и C_max силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Терфенадин. В фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. В некоторых случаях нельзя исключить возможность такого взаимодействия полностью; однако нет специальных данных о наличии такого взаимодействия.

Теофиллин. Отсутствуют данные о клинически существенном фармакокинетическом взаимодействии при одновременном применении азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами.

Триазолам. Одновременное применение здоровыми добровольцами 500 мг азитромицина в первый день и 250 мг второго дня с 0,125 мг триазолама существенно не влияло на все фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с триазоламом и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола двойной концентрации (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином 1200 мг на 7-е сутки не оказывало существенного влияния на максимальные концентрации, общую экспозицию или экскрецию с мочой триметоприса или сульфаметоксина. Значения концентраций азитромицина в сыворотке крови соответствовали наблюдаемым в других исследованиях.

Гидроксихлорохин. Азитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT и могут вызывать сердечную аритмию, например гидроксихлорохин.

Аллергические реакции. Как и в случае с эритромицином и другими макролидными антибиотиками, сообщалось о редких серьезных аллергических реакциях, включая ангионевротический отек и анафилаксию (в редких случаях - с летальным исходом), дерматологические реакции, в том числе острый генерализованный экзантематозный пустулез. Некоторые из этих реакций, вызванных азитромицином, вызывали рецидивирующие симптомы и нуждались в более длительном наблюдении и лечении.

Нарушение функции печени. Поскольку печень является основным путем выведения азитромицина, следует осторожно назначать пациентам с серьезными заболеваниями печени. Сообщалось о случаях фульминантного гепатита, что приводит к опасной для жизни печеночной недостаточности при приеме азитромицина. Возможно, некоторые пациенты в анамнезе имели заболевание печени или применяли другие гепатотоксические лекарственные средства.

Необходимо проводить анализы/пробы функции печени в случае развития признаков и симптомов дисфункции печени, например быстро развивающейся астении, сопровождающейся желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией.

При выявлении нарушения функции печени применение азитромицина следует прекратить.

Рожки. У пациентов, принимающих производные спорыньи, одновременное применение некоторых макролидных антибиотиков способствует быстрому развитию эрготизма. Отсутствуют данные о возможности взаимодействия между производными спорыньи и азитромицином. Однако из-за теоретической возможности эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными спорыньи.

Суперинфекции. Как и в случае с другими антибиотиками, рекомендуется проводить наблюдение по признакам суперинфекции, вызванной нечувствительными организмами, включая грибки.

При приеме почти всех антибактериальных препаратов, включая азитромицин, сообщалось о Clostridium difficile -ассоциированной диарее (CDAD), серьезность которой варьировала от слабо выраженной диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору в толстой кишке, что приводит к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile продуцирует токсины А и В, способствующие развитию CDAD. Штаммы C. difficile, гиперпродуцирующие токсины, являются причиной повышенного уровня заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть резистентными к антимикробной терапии и требовать проведения коллектомии. Необходимо рассмотреть возможность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Требуется тщательное ведение истории болезни, поскольку, как сообщалось, CDAD может иметь место в течение двух месяцев после приема антибактериальных препаратов.

Нарушение функции почек. У пациентов с серьезной дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) наблюдалось 33 % увеличение системной экспозиции азитромицина.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, которые повышали риск развития сердечной аритмии и трепетания-мерцания желудочков (torsade de pointes), наблюдались при лечении другими макролидными антибиотиками, в том числе азитромицином. Поскольку состояния, сопровождающиеся повышенным риском желудочковых аритмий (включая torsade de pointes), могут привести к остановке сердца, азитромицин следует назначать с осторожностью пациентам с существующими проаритмическими состояниями (особенно женщинам и пациентам пожилого возраста), в частности:

• с врожденной или зарегистрированной пролонгацией интервала QT;
• которые проходят лечение с применением других активных веществ, которые, как известно, удлиняют интервал QT, например антиаритмические препараты классов IA (хинидин и прокаинамид) и III (дофетилид, амиодарон и соталол), цисаприд и терфенадин, нейролептические средства, такие как пимозид; антидепрессанты, такие как циталопрам, а также фторхинолоны, такие как моксифлоксацин и левофлоксацин;
• с нарушением электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии;
• с клинически релевантной брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Миастения гравис. Сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или о новом развитии миастенического синдрома у пациентов, получающих терапию азитромицином.

Стрептококковые инфекции. При лечении фарингита/тонзилита, вызванных Streptococcus pyogenes, препаратом выбора, как правило, является пенициллин, его также применяют для профилактики при острой ревматической лихорадке. Азитромицин в целом эффективен в лечении стрептококковой инфекции в ротоглотке, относительно профилактики ревматической атаки нет никаких данных, которые демонстрируют эффективность азитромицина.

Другое.

Безопасность и эффективность применения азитромицина для лечения инфекций у детей не установлены.

Безопасность и эффективность для профилактики или лечения Mycobacterium Avium Complex у детей не установлены.

Азитромицин в виде порошка для оральной суспензии содержит сахарозу. Пациентам, имеющим редкие наследственные проблемы, связанные с непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы, не следует применять это лекарственное средство.

Препарат содержит фосфат натрия (24,25 мг в 1 мл суспензии). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет адекватных данных о применении азитромицина беременным женщинам. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных тератогенного вредного воздействия азитромицина на плод не отмечено, однако препарат проникал через плаценту. Безопасность применения азитромицина во время беременности не подтверждена. Поэтому азитромицин назначают в период беременности только тогда, когда польза превышает риск.

Период кормления грудью

Сообщалось, что азитромицин проникает в грудное молоко человека, но соответствующих и должным образом контролируемых клинических исследований, позволяющих охарактеризовать фармакокинетику экскреции азитромицина в грудное молоко человека, не проводилось.

Фертильность.

Исследования фертильности проводили на крысах; показатель беременности снижался после введения азитромицина. Релевантность этих данных по отношению к человеку неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Доказательства того, что азитромицин может ухудшать способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, отсутствуют, но следует учитывать возможность развития побочных реакций, таких как делирий, галлюцинации, головокружение, сонливость, обмороки, судороги, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Азимед порошок для оральной суспензии применять 1 раз в сутки, по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после еды ^.

В случае пропуска приема 1 дозы препарата пропущенную дозу следует принять как можно раньше, а последующие с интервалами в 24 часа.

Упаковка содержит шприц для дозировки и ложечку. Врач посоветует применять ложечку или шприц. Ложечка имеет разметки 2,5 мл и 5 мл. Шприц имеет минимальную единицу – 0,1 мл.

Дети

При инфекциях ЛОР-органов и дыхательных путей, кожи и мягких тканей (кроме хронической мигрирующей эритемы) суточная доза азитромицина составляет 10 мг/кг массы тела, что соответствует 0,25 мл/кг готовой суспензии. Продолжительность лечения составляет 3 дня.

В зависимости от массы тела ребенка рекомендована такая схема дозировки суспензии Азимед:

Приготовление и использование суспензии

Во флакон, содержащий порошок, необходимо добавить дистиллированную или прокипяченную и охлажденную воду.

1. Крышку флакона нажать вниз и повернуть против часовой стрелки.

2. Из чистой посуды с помощью шприца для дозировки отмерить соответствующее количество воды (8,3 или 14,5 мл) и добавить во флакон с порошком:

Флакон с порошком для приготовления 15 мл суспензии оральной 200 мг/5 мл: к содержимому флакона добавить 8,3 мл воды. Содержимое флакона тщательно взболтать до получения однородной суспензии. Объем полученной суспензии составляет около 20 мл*.

Флакон с порошком для приготовления 30 мл суспензии оральной 200 мг/5 мл: к содержимому флакона добавить 14,5 мл воды. Содержимое флакона тщательно взболтать до получения однородной суспензии. Объем полученной суспензии составляет около 35 мл*.

* После растворения порошка флакон будет содержать дополнительные 5 мл суспензии (для компенсации возможных потерь суспензии при применении).

**Информация об объеме флакона размещена на коробке и этикетке флакона.

3. Окунуть шприц в суспензию и, извлекая поршень вверх, отмерить необходимое количество суспензии.

4. Если в шприце есть пузырьки воздуха, следует вернуть препарат во флакон и повторить процедуру 3.

5. Расположить ребенка как для кормления.

6. Край шприца положить в рот ребенку и медленно вытеснять содержимое.

7. Дать ребенку возможность постепенно проглотить все количество.

8. После приема препарата дать ребенку выпить немного чая или сока, чтобы смыть и проглотить остатки суспензии в полости рта.

9. Использованный шприц разобрать, промыть проточной водой, высушить и хранить в сухом и чистом месте вместе с препаратом.

10. После того как ребенок принял последнюю дозу, шприц и флакон следует утилизировать.

При мигрирующей эритеме продолжительность лечения составляет 5 дней. В 1-й день следует принять 20 мг/кг массы тела азитромицина, что соответствует 0,5 мл/кг готовой суспензии. Со 2-го по 5-й день принимать по 10 мг/кг массы тела, что соответствует 0,25 мл/кг готовой суспензии.

Общая курсовая дозировка составляет 60 мг/кг.

Было показано, что азитромицин эффективен при лечении стрептококкового фарингита у детей в виде однократной дозы 10 мг/кг или 20 мг/кг в течение 3 дней. При сравнении этих двух доз в клинических исследованиях была обнаружена подобная клиническая эффективность, хотя бактериальная эрадикация была более значительной при суточной дозе 20 мг/кг. Однако обычно препаратом выбора в профилактике фарингита, вызванного Streptococcus pyogenes, и ревматического полиартрита, возникающего как вторичное заболевание, является пенициллин.

Взрослые

При инфекциях ЛОР-органов и дыхательных путей, кожи и мягких тканей (кроме хронической мигрирующей эритемы) общая доза азитромицина составляет 1500 мг по 500 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 3 дня.

При мигрирующей эритеме общая доза азитромицина составляет 3 г: в 1-й день следует принять 1 г, затем по 500 мг 1 раз в сутки со 2-го по 5-й день. Продолжительность лечения составляет 5 дней.

Пациенты пожилого возраста.

Для людей пожилого возраста нет необходимости изменять дозировку.

Поскольку пациенты пожилого возраста могут входить в группы риска по поводу нарушений проводимости сердца, рекомендуется соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с риском развития сердечной аритмии и torsade de pointes.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с незначительными нарушениями функций почек (скорость клубочковой фильтрации 10-80 мл/мин) можно использовать ту же дозировку, что и у пациентов с нормальной функцией почек. Азитромицин необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени.

Поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, препарат не следует применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Исследований, связанных с лечением таких пациентов с применением азитромицина, не проводилось.

Дети.

Применять детям с массой тела более 15 кг. Детям с массой тела менее 15 кг рекомендуется назначать Азимед, 100 мг/5 мл.

Опыт клинического применения азитромицина свидетельствует о том, что побочные эффекты, которые развиваются при приеме более высоких, чем рекомендовано, доз препарата, подобны наблюдаемым при применении обычных терапевтических доз, а именно: они могут включать диарею, тошноту, рвоту, оборотную потерю слуха. В случае передозировки, при необходимости рекомендуется прием активированного угля и проведение общих симптоматических и поддерживающих лечебных мероприятий.

В таблице ниже в соответствии с классом систем и органов и частоты возникновения указаны побочные реакции, определенные в клинических исследованиях и в период постмаркетингового наблюдения, которые наблюдались при применении всех лекарственных форм азитромицина. Побочные реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового наблюдения, выделены курсивом. Группы по частоте проявлений определяли по такой шкале: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе по частоте проявлений нежелательные явления указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Информация о нежелательных реакциях, возможно связанных с профилактикой и лечением Mycobacterium Avium Complex, базируется на данных клинических исследований и наблюдений в постмаркетинговый период. Эти нежелательные реакции отличаются по типу или частоте от тех, о которых сообщалось при применении быстродействующих лекарственных форм и лекарственных форм длительного действия.

Побочные реакции, возможно, связаны с профилактикой и лечением Mycobacterium Avium Complex

2 года.

Срок годности суспензии – 10 дней.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Приготовленную суспензию хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 600 мг азитромицина во флаконе для приготовления 15 мл суспензии для орального применения или по 1200 мг азитромицина во флаконе для приготовления 30 мл суспензии для орального применения. По 1 флакону вместе с калибровочным шприцом и мерной ложечкой для дозирования в пачке.

По рецепту.

ПАО «Киевмедпрепарат».

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.