*Афинитор табл.10мг №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

АФІНІТОР

(AFINITOR^®)

 

Склад:

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 5 мг або 10 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321).

 

Лікарська форма. Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТС L01X E10.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

- Лікування прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2 негативного раку молочної залози у комбінації з екземестаном у жінок у постменопаузному періоді, у яких відсутні швидкопрогресуючі захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами ароматази призвела до рецидиву або прогресування.

- Лікування пацієнтів з нирково-клітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).

- Лікування неоперабельних або метастатичних, добре чи помірно диференційованих  нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням. 

- Лікування пацієнтів віком від 3 років із субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), пов’язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК), що вимагає терапевтичного втручання, за винятком хірургічного.

- Лікування дорослих пацієнтів з нирковою ангіоміоліпомою, пов’язаною із туберозно-склерозним комплексом (ТСК),  у яких існує ризик ускладнень (наприклад розмір пухлини, наявність аневризми, наявність декількох пухлин або двобічні пухлини), які не потребують хірургічного втручання.

Доказ ґрунтується на аналізі зміни об’єму ангіоміоліпоми.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини. Чутливість до сиролімусу.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування Афінітором слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракової терапії.

Доза

- Ниркова ангіоміоліпома, пов’язана із туберозно-склерозним комплексом (ТСК)

Рекомендована доза препарату Афінітор становить 10 мг 1 раз на добу.

- Нирково-клітинна карцинома (НКК), неоперабельні або метастатичні, добре чи помірно диференційовані нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НЕП) на пізній стадії та гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози.

Рекомендована доза Афінітору становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати доти, доки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

Коригування доз внаслідок побічних реакцій

Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може знадобитися зміна дозування. Дозу Афінітору можна зменшити або препарат можна тимчасово відмінити (наприклад на один тиждень), після чого повторно розпочати застосування препарату в дозі 5 мг. Якщо потрібне зменшення дози, то пропонується доза 5 мг на добу.

У таблиці 1 стисло викладені рекомендації щодо зниження дози, призупинення або припинення застосування препарату Афінітор внаслідок побічних реакцій. При необхідності надаються також загальні рекомендації щодо ведення пацієнтів. Клінічний висновок лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

 

Таблиця 1

                        Корекція дози препарату Афінітор та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв’язку із побічними реакціями

 

- Субепендимальна гігантоклітинна астроцитома (СЕГА), пов’язана із туберозно-склерозним комплексом (ТСК)

Для отримання оптимального терапевтичного ефекту може бути потрібним проведення титрування препарату. Дози, що добре переносяться та мають ефективність, варіюють у різних пацієнтів. Супутня протиепілептична терапія може впливати на метаболізм еверолімусу та може сприяти такому варіюванню.

Рекомендована початкова доза препарату Афінітор для лікування пацієнтів із СЕГА наведена у таблиці 2.

Таблиця 2

Рекомендована початкова доза препарату Афінітор для лікування пацієнтів із СЕГА

 

Мінімальні концентрації еверолімусу у цільній крові слід вимірювати приблизно через 2 тижні після початку лікування. Дозу необхідно титрувати для досягнення мінімальних концентрацій від 5 до 15 нг/мл. Якщо концентрації нижчі за 5 нг/мл, добову дозу можна збільшувати на 2,5 мг кожні 2 тижні залежно від того, як  препарат переноситься пацієнтом. Дозу препарату Афінітор слід зменшити, якщо спостерігаються мінімальні концентрації препарату >15 нг/мл.

 

Терапевтичний моніторинг лікарського засобу

У пацієнтів, які проходять лікування з приводу СЕГА, необхідно проводити терапевтичний моніторинг концентрації еверолімусу у крові, використовуючи валідований метод аналізу. Мінімальні концентрації слід оцінювати приблизно через 2 тижні після введення першої дози, після будь-якої зміни дози, після початку або зміни одночасного застосування CYP3A4 індукторів або інгібіторів або після будь-яких змін у характеристиках функції печінки (Чайлд-П’ю).

Терапевтичний лікарський моніторинг концентрації еверолімусу в крові із застосуванням затвердженої аналітичної методики є варіантом, що потребує розгляду для пацієнтів, які проходять лікування з приводу ангіоміоліпоми нирки, пов’язаної із туберозно-склерозним комплексом, після початку або зміни одночасного застосування CYP3A4 індукторів або інгібіторів або після будь-яких змін у характеристиках функції печінки (Чайлд-П’ю).

 

Особливі популяції

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям (віком до 18 років) з ангіоміоліпомою нирки, пов’язаною із ТСК, за відсутності СЕГА не встановлені. Жодних даних немає.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям віком до 3 років з СЕГА, пов’язаною із ТСК, не встановлені. Жодних даних немає.

Дані щодо здатності препарату впливати на затримку росту/розвитку при тривалому лікуванні пацієнтів цієї вікової категорії відсутні.

Рекомендації щодо дозування препарату для дітей із СЕГА віком від 3 років відповідають рекомендаціям для дорослих пацієнтів із СЕГА.

Безпеку та ефективність застосування препарату Афінітор онкохворим дітям не встановлено. На сьогодні даних немає.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки

• Легкі порушення функції печінки (клас А за Чайлд-П’ю): рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.

• Порушення функції печінки середньої тяжкості (клас B за Чайлд-П’ю): рекомендована доза становить 5 мг на добу.

• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлд-П’ю): рекомендовано застосовувати препарат Афінітор лише тоді, коли очікувана користь переважує ризик. У такому разі доза повинна становити не більше 2,5 мг на добу.

Слід проводити корекцію дози у разі змін характеристик функції печінки (Чайлд-П’ю) у пацієнта протягом лікування.

Пацієнти з СЕГА, пов’язаною із ТСК

Пацієнти віком ≥18 років

• Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за Чайлд-П’ю): 75 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі площі поверхні тіла (ППТ) (округляється до найближчої дози препарату)

• Порушення функції печінки середнього ступеня (клас B за Чайлд-П’ю): 25 % рекомендованої початкової дози, розрахованої на основі ППТ (округляється до найближчої дози препарату).

• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлд-П’ю): не рекомендується.

Мінімальну концентрацію еверолімусу у цільній крові слід визначати приблизно через 2 тижні після початку лікування або після будь-яких змін характеристик функції печінки (Чайлд-П’ю). Дозу слід титрувати для досягнення мінімальної концентрації від 3 до 15 нг/мл. Дозу можна підвищити для досягнення більш високої мінімальної концентрації у межах цільового діапазону для отримання оптимальної ефективності, залежно від переносимості. Якщо концентрація менше 3 нг/мл, добову дозу можна збільшувати на 2,5 мг, залежно від переносимості.

 

Пацієнти віком <18 років

Препарат Афінітор не рекомендується застосовувати пацієнтам віком < 18 років із ТСК, які мають СЕГА та порушення функції печінки.

 

 

Спосіб застосування

Афінітор слід застосовувати перорально один раз на добу в один і той самий час незалежно від вживання їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.

Для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, таблетку(-и) препарату Афінітор безпосередньо перед застосуванням можна повністю диспергувати у склянці із приблизно 30 мл води шляхом обережного перемішування. Після прийому диспергованого препарату будь-який залишок необхідно повторно розмішати у такому ж об’ємі води і проковтнути.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Результати двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих базових досліджень III фази і дослідження II фази відображають профіль безпеки препарату Афінітор.

• EXIST-2 (CRAD001M2302): рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження III фази еверолімусу (n=79) порівняно з плацебо (n=39) у пацієнтів з ТСК та ангіоміоліпомою нирки (n=113), або спорадичним лімфангіолейоміоматозом (ЛАМ) та ангіоміоліпомою нирки (n=5). Медіана тривалості сліпого досліджуваного лікування становила 48,1 тижня (діапазон від 2 до 115) у пацієнтів, які застосовували препарат Афінітор, і 45,0 тижнів (діапазон від 9 до 115) у пацієнтів групи плацебо. Різниці між двома групами стосовно частки пацієнтів, які припинили лікування через розвиток небажаних реакцій (2,5 % у групі еверолімусу проти 2,6 % у групі плацебо), встановлено не було.

• EXIST-1 (CRAD001M2301): рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження III фази еверолімусу (n=78) порівняно з плацебо (n=39) у пацієнтів з ТСК, які мали СЕГА, незалежно від віку. Медіана тривалості сліпого досліджуваного лікування становила 52,2 тижня (діапазон від 24 до 89) у пацієнтів, які отримували препарат Афінітор, і 46,6 тижнів (діапазон від 14 до 88) у пацієнтів групи плацебо. Жоден пацієнт не припинив застосування досліджуваного препарату через розвиток небажаних реакцій.

• CRAD001C2485: проспективне відкрите неконтрольоване дослідження II фази еверолімусу у пацієнтів із СЕГА (n=28). На момент завершення збору даних 16 з 28 СЕГА пацієнтів отримували еверолімус ≥45 місяців.

Найбільш частими небажаними реакціями 3-4 ступеня (частота ≥1 %) були інфекції, стоматит, нейтропенія та аменорея. Ступені відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (CTCAE) версії 3.0.

Три рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих базових дослідження фази III надають дані щодо профілю безпеки застосування препарату. Відповідна експозиція у дослідженнях фази ІІІ була:

• BOLERO-2 (CRAD001Y2301): еверолімус у поєднанні з екземестаном для лікування жінок у період постменопаузи з естроген-рецептор-позитивним, місцево прогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше отримували летрозол або анастрозол. Загалом 191 (40 %) пацієнтка проходила лікування еверолімусом ≥ 32 тижні. Частота появи небажаних реакцій, що призводила до остаточного припинення лікування, становила 21 % і 3 % у групі застосування еверолімусу з екземестаном і в групі застосування плацебо з екземестаном відповідно.

• Дослідження RADIANT-3 (CRAD001C2324): еверолімус плюс найкраща підтримуюча терапія у пацієнтів із метастатичними нейроендокринними пухлинами, що походять з підшлункової залози. У цілому 63 (30,9 %) пацієнта приймали еверолімус в дозі 10 мг/добу ≥ 52 тижні. Частота небажаних реакцій, що призвели до остаточної відміни лікування, у групі прийому еверолімусу та групі прийому плацебо становила відповідно 13,7 % та 2,0 %.

• Дослідження RECORD-1 (CRAD001C2240): еверолімус плюс найкраща підтримуюча терапія у пацієнтів із метастатичною нирково-клітинною карциномою. У цілому 165 пацієнтів приймали еверолімус в дозі 10 мг/день ≥ 4 місяці. Частота небажаних реакцій, що призвели до остаточної відміни лікування, у групі прийому еверолімусу та групі прийому плацебо становила відповідно 7 % та 0 %. Більшість небажаних реакцій були 1 чи 2 ступеня тяжкості.

Найбільш частими побічними реакціями 3-4 ступеня (CTCAE) версії 3.0 (≥ 2% щонайменше один раз на стадії ІІІ) були анемія, слабкість, діарея,  інфекції,  стоматити, гіперглікемія, тромбоцитопенія, лімфопенія, нейтропенія, гіпофосфатемія,  гіперхолестеринемія, цукровий діабет та пневмоніти.

 

Загальний профіль безпеки застосування препарату Афінітор (лікування СЕГА) заснований на II фазі дослідження лікування СЕГА (n=28), III фазі рандомізованого дослідження лікування метастатичної нирково-клітинної карциноми (еверолімус, n=274; плацебо, n=137) та на подальших дослідженнях за участю онкологічних пацієнтів. У II фазі базового дослідження 16 із 28 пацієнтів із СЕГА застосовували препарат Афінітор ≥ 21 місяць. Загальна експозиція становила 49,0 пацієнто-років. Середній вік пацієнтів становив 11 років (діапазон від 3 до 34 років). У ході дослідження нирково-клітинної карциноми еверолімус у дозі 10 мг/день приймали всього 165 пацієнтів ≥ 4 місяці. Середній вік пацієнтів становив 61 рік (діапазон від 27 до 85 років). Середня тривалість лікування у дослідженні становила 141 день (діапазон від 19 до 451 дня) для пацієнтів, які застосовували еверолімус, і 60 днів (діапазон від 21 до 295 днів) для тих, хто застосовував плацебо.

Найбільш частими небажаними реакціями (частота виникнення становила ≥ 10 %) у пацієнтів із СЕГА були інфекції, підвищений рівень аспартаттрансамінази (АСТ), стоматит, підвищений рівень холестерину, знижений рівень лейкоцитів, підвищений рівень аланінтрансамінази (АЛТ), підвищений рівень тригліцеридів, знижений рівень гемоглобіну, пірексія, знижений рівень глюкози, вугреподібний дерматит, підвищений рівень глюкози, діарея, знижена кількість тромбоцитів, акне, кашель та підвищений рівень креатиніну.

З небажаних реакцій 3 ступеня спостерігалися тільки інфекції (поодинокі випадки синуситу, пневмонії, інфекції зубів та вірусного бронхіту) та поодинокі випадки стоматиту, підвищення концентрації аспартаттрансамінази (АСТ) та зниження абсолютного числа нейтрофілів (АЧН). Про небажані реакції 4 ступеня не повідомлялось. Визначення ступеня небажаних реакцій проводилося згідно з Загальними критеріями термінології для позначення небажаних явищ (CTCAE), версія 3.0.

 

Табличні результати досліджень щодо побічних реакцій

Таблиця 2 містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з найвищою частотою в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували еверолімус по 10 мг/добу порівняно з групою пацієнтів, які застосовували плацебо. Побічні реакції у Таблиці 2 наведені відповідно до класифікації систем і органів MedDRA і за частотою виникнення. Категорія частоти визначається  таким чином:  дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

 

Таблиця 3

 

Інформація, отримана в ході подальших клінічних досліджень

Застосування еверолімусу під час клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії. У ході клінічних досліджень і у постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов’язане з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком) і протеїнурії. Рекомендується моніторинг функції нирок.

У ході клінічних досліджень при застосуванні еверолімусу спостерігалися випадки кровотеч. Рідко спостерігалися летальні випадки при застосуванні при онкологічних показаннях. Серйозні випадки ниркових кровотеч  при ТСК-показаннях були відсутні. Додатковими побічними реакціями, що спостерігались в ході онкологічних клінічних досліджень та були отримані із постмаркетингових спонтанних повідомлень були серцева недостатність, легенева емболія, тромбоз глибоких вен, порушення загоєння ран та гіперглікемія.

 

Педіатрична популяція

У II фазі базового дослідження 22 із 28 досліджених пацієнтів із СЕГА були віком до 18 років. Передбачається, що частота, тип і тяжкість небажаних реакцій у дітей є такими самими, як і у дорослих.

 

Передозування.

Досвід передозування у людини дуже обмежений. Одноразові дози до 70 мг призводили до прийнятної переносимості.

В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримуючі заходи. Вважається, що еверолімус не піддається діалізу до якогось суттєвого рівня (протягом 6 годин гемодіалізу було виведено менше 10 % прийнятої дози препарату).

Педіатрична популяція

Обмежена  кількість  педіатричних  пацієнтів  зазнали  дії  доз  препарату,  що  перевищували 10 мг/м²/добу. Ніяких ознак гострої токсичності у цих випадках зареєстровано не було.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Контрацепція

Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та до 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад пероральний, ін’єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев’язування маткових труб, повне утримування від статевих зв’язків, бар’єрні методи, внутрішньоматкові засоби або жіночу/чоловічу стерилізацію).

Вагітність

Дані щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Досліди на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Еверолімус не рекомендований жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини потрапляють у молоко лактуючих щурів. Тому жінки, які застосовують еверолімус, не повинні годувати дитину груддю.

Фертильність

Невідомо, чи може еверолімус призводити до безплідності, однак у пацієнтів жіночої статі під впливом препарату спостерігалася вторинна аменорея та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/ фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків, які застосовують Афінітор.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям (віком до 18 років) з ангіоміоліпомою нирки, пов’язаною із ТСК, за відсутності СЕГА не встановлені. Жодних даних немає.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор дітям віком від 3 років із СЕГА, пов’язаною із ТСК, не встановлені. Жодних даних немає.

Безпеку та ефективність застосування препарату Афінітор дітям віком до 3 років не встановлено. На сьогодні даних немає.

Дані щодо впливу препарату на затримку росту/розвитку при тривалому лікуванні в цій віковій категорії відсутні.

Рекомендовані дози препарату для дітей із СЕГА віком від 3 років відповідають  рекомендованим дозам для дорослих пацієнтів.

Безпека та ефективність застосування препарату Афінітор онкохворим дітям не встановлені. На сьогодні даних немає.

 

Особливості застосування.

Неінфекційний пневмоніт

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи Афінітор. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався  у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами, як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт. Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові респіраторні симптоми або погіршення самопочуття.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування Афінітору без корекції дози. Якщо симптоми помірні, терапію переривають до послаблення симптомів. Можливе застосування кортикостероїдів.

Для пацієнтів із:

- СЕГА, нирковою ангіоміоліпомою пов’язаною із ТСК, повторне застосування Афінітору розпочинають зі зменшеної на 50 % добової дози, що була призначена, залежно від індивідуальної клінічної картини;

- Нирково-клінинною карциномою, неоперабельними або метастатичними, добре чи помірно диференційованими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози повторне застосування Афінітору розпочинають з дози 5 мг на добу.

У разі розвитку тяжких симптомів неінфекційного пневмоніту терапію Афінітором відміняють та призначають кортикостероїди до регресії клінічних симптомів.

Інфекції

Афінітор має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували Афінітор, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз або кандидоз, та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до респіраторної або печінкової недостатності) та іноді летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам’ятати про посилений розвиток інфекцій при застосуванні Афінітору. Для лікування існуючих інфекцій потрібно призначити відповідну терапію, і вони повинні повністю регресувати до початку лікування Афінітором. Під час застосування Афінітору слід уважно спостерігати за симптомами розвитку інфекцій. У разі діагностування інфекційного захворювання негайно призначають адекватне лікування, а також переривають застосування або зовсім відміняють Афінітор.

При діагностуванні інвазивної системної грибкової інфекції Афінітор відміняють негайно, а пацієнту призначають відповідну протигрибкову терапію.

Серйозні і опортуністичні інфекції

Пацієнти, які застосовують імунодепресанти, у тому числі еверолімус, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних). Серед них: BK-вірусасоційована нефропатія і JC-вірусасоційована прогресуюча розсіяна лейкоенцефалопатія. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних ускладнень або до летального наслідку, що повинні враховувати лікарі при диференційній діагностиці пацієнтів з ослабленим імунітетом і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.

Лімфоми або інші злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи еверолімус, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов'язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Гіперліпідемія

Сумісне застосування еверолімусу і мікроемульсії циклоспорину або такролімусу пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов'язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. Пацієнтам, яким призначено еверолімус, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи еверолімус, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії еверолімусом для пацієнтів із тяжкою стійкою гіперліпідемією. 

Пацієнтам, які застосовують еверолімус у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток побічних ефектів.

Тромботична мікроангіопатія/ тромботична тромбоцитопенічна пурпура/ гемолітичний уремічний синдром

Одночасне застосування еверолімусу з інгібітором кальциневрину (ІКН) збільшує ризик ІКН-індукованого гемолітичного уремічного синдрому/ тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/ тромботичної мікроангіопатії.

Чоловіче безпліддя

В медичній літературі повідомляється про оборотну азооспермію і олігоспермію у пацієнтів, які застосовували інгібітори mTOR. Доклінічні токсикологічні дослідження показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез, необхідно враховувати ризик чоловічого безпліддя внаслідок тривалої терапії.

 

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися такими симптомами (включаючи, але не обмежуючись), як анафілаксія, диспное, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).

Утворення виразок у ротовій порожнині

У пацієнтів, які отримували лікування Афінітором, спостерігалися виразки у роті, стоматит та мукозит ротової порожнини. У таких випадках рекомендовано призначати засоби для місцевого застосування, окрім ополіскувачів, що містять спирт або перекис водню, оскільки вони можуть погіршити стан. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.

Кровотечі

Серйозні випадки кровотеч, деяких із летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували еверолімус за наявності онкологічної патології. Серйозних випадків ниркової кровотечі не було зареєстровано при застосуванні при ТСК.

Слід бути обережними пацієнтам, які застосовують препарат Афінітор, особливо під час одночасного застосування з діючими речовинами, що впливають на функцію тромбоцитів або можуть збільшити ризик кровотечі, а також у пацієнтів з порушеннями згортання крові в анамнезі. Лікарі та пацієнти повинні бути уважними відносно ознак і симптомів кровотечі протягом усього періоду лікування, особливо у разі комбінування факторів ризику кровотеч.

Випадки ниркової недостатності

Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі з них з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Функцію нирок слід контролювати, особливо у разі, коли пацієнти мають додаткові фактори ризику.

 

Лабораторні аналізи та моніторинг

Функція нирок

У ході клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії Афінітором та періодично потому проводять моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN) або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози та ліпідів у крові

У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії, гіперліпідемії та гіпертригліцеридемії. До початку терапії Афінітором та періодично потому проводять моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. При можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування Афінітору.

Показники крові

У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

Карциноїдні пухлини

Під час рандомізованого, подвійного сліпого, багатоцентрового дослідження за участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами Афінітор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування препарату (виживаність без прогресування [PFS – progression-free-survival]), а проміжний аналіз загальної виживаності (OS – overall survival) у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність застосування препарату Афінітор для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.

Взаємодії

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо сумісного застосування помірного інгібітору або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, дозу Афінітору коригують на основі прогнозованої AUC.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування в такій ситуації. Тому одночасне лікування Афінітором та потужними інгібіторами  CYP3A4  не рекомендоване.

Порушення функції печінки

Не рекомендується застосовувати препарат Афінітор пацієнтам:

• із нирковою ангіоміоліпомою, пов’язаною із ТСК, та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом-П’ю), крім випадків, коли потенційна користь переважає ризик;

• віком ≥18 років з СЕГА та супутніми тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за Чайлдом-П’ю);

• віком <18 років з СЕГА та супутніми порушеннями функції печінки (класи A, B та C за Чайлдом-П’ю).

Вакцинація

Під час лікування Афінітором вакцинацію живими вакцинами не проводять.

Лактоза

Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Ускладнення при загоєнні ран

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи Афінітор. Тому протягом передопераційного періоду Афінітор слід застосовувати з обережністю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Якщо під час лікування Афінітором пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем або роботи з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначені в таблиці 4.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин (субстрат Pg). Одноразове застосування еверолімусу здоровими добровольцями одночасно з аторвастатином або правастатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину і еверолімусу, як і на загальну біореактивність HMG-Co-редуктази у плазмі крові клінічно значущою мірою. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнтів необхідно перевірити щодо розвитку рабдоміолізу та інших побічних ефектів.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A).

У ході двоперіодного перехресного дослідження лікарської взаємодії фіксованої послідовності 25 здорових добровольців застосовували пероральну разову дозу 4 мг мідазоламу в період 1. В період 2 вони застосовували еверолімус 10 мг один раз на день протягом 5 днів і одноразову дозу 4 мг мідазоламу з останньою дозою еверолімусу. C_max мідазоламу збільшилась в 1,25 раза (90% ДІ, 1,14-1,37) і AUC∞ збільшилася 1,30 раза (1,22-1,39). Період напіввиведення мідазоламу залишався незмінним. Це дослідження показало, що еверолімус є слабким інгібітором CYP3A4.

Вплив інших діючих речовин на еверолімус                                                                        Таблиця 4

 

Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у травному тракті. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, що є субстратами CYP3A4 та/або PgP.

Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило C_min октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) на 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Супутнє застосування еверолімусу і екземестану збільшувало C_min і C2h екземестану на 45% і 64% відповідно. Проте, відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися в двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних ефектів, пов’язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося серед пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Збільшення рівнів екземестану навряд чи впливатиме на ефективність або безпеку.

Вакцинація

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування Афінітором ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування Афінітором слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта-Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Еверолімус – селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв’язувального білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 активаційної функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів.  Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. Еверолімус – сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібропластів та гладком’язових клітин кровоносних судин; він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Абсорбція

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (C_max) досягаються через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення C_max  пропорційне дозі між 5 та 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг Афінітору (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а C_max – на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а C_max – на 42 %. Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація–час» для постабсорбційної фази.

Розподіл

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 % до 73 %. Кількість еверолімусу, що міститься у плазмі, становить приблизно 20 % від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які застосовують Афінітор по 10 мг/добу. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.

Метаболізм

Еверолімус – субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон’югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводилися дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії дорівнювало 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення за участю онкопацієнтів не проводилося, проте є дані досліджень за участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосування одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % – із сечею. У калі та сечі вихідна речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану

Після застосування еверолімусу пацієнтами із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційне дозі в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення C_max пропорційне дозі між 5 та 10 мг. Значення t_max спостерігається через 1-2 години після застосування дози. Значення AUC_0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Середнє значення AUC еверолімусу у 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом-П’ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 пацієнтів з нормальною функцією печінки. Значення AUC позитивно корелювало із сироватковою концентрацією білірубіну з подовженням протромбінового часу та негативно корелювало з сироватковою концентрацією альбуміну. Вплив тяжкого порушення функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю) на фармакокінетику еверолімусу не оцінювався.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25-178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11-107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Педіатрична популяція

Рівноважні  концентрації  еверолімусу  були  дозопропорційними  в добових дозах від 1,5 до 14,6 мг/м².

Пацієнти літнього віку

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27-85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.

Етнічна приналежність

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної раси та пацієнтів европеоїдної раси з однаковою функцією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію, в середньому на 20 % вищий.

 

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

довгасті таблетки від білого до злегка жовтуватого кольору, зі скошеними краями, без риски, з гладенькою поверхнею;

5 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «5» – з іншого;

10 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «UHE» – з іншого.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 С у захищеному від впливу світла та вологи місці. Зберігати  в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. за рецептом.

 

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

 

Місцезнаходження.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.