Отзывы покупателей о Дуостад капс. тв. 0,5мг/0,4мг флак. №30

ИНСТРУКЦИЯ

по применению лекарственного средства

ДУОСТАД

(DUOSTAD)

Состав:

действующие вещества: дутастерид, гидрохлорид тамсулозина;

1 твердая капсула содержит 0,5 мг дутастерида и 0,4 мг гидрохлорида тамсулозина;

вспомогательные вещества:

• мягкая желатиновая капсула: пропиленгликоль монокаприлат, типа II; бутилгидрокситолуол (Е 321); желатин (гелеобразующий тип В, 150 Блум); глицерин; диоксид титана (Е 171); триглицериды средней цепи; лецитин;
• пеллеты с модифицированным высвобождением: метакриловая кислота – сополимер этилакрилата (1:1), дисперсия 30 % (натрия лаурилсульфата – 0,7 %, полисорбата 80 – 2,3 %); целлюлоза микрокристаллическая; дибутилсебацинат; полисорбат 80; диоксид кремния коллоидный водный; стеарат кальция;
• твердая желатиновая капсула: оксид железа черный (Е 172); оксид железа красный (Е 172); диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый (Е 172); желатин (гелеобразующий тип В, 150 Блум);
• черные чернила: шеллак (Е 904); оксид железа черный (Е 172); пропиленгликоль (Е 1520); раствор аммиака концентрированный (Е 527); гидроксид калия (Е 525).

Лекарственная форма. Твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы продолговатой формы №0EL размером примерно 24,2 × 7,7 мм с корпусом коричневого цвета и крышечкой бежевого цвета с маркировкой С001 черными чернилами на крышечке. Содержимое твёрдой желатиновой капсулы: мягкая желатиновая капсула продолговатой формы (примерно 16,5 × 6,5 мм) светло-жёлтого цвета, наполненная прозрачной жидкостью и гранулами тамсулозина белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C A52.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Дуостад представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 АРИ), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α_1а и α_1d. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому происходит быстрое облегчение мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от таких при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в качестве отдельных компонентов.

Дутастерид.

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Тамсулозин.

Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α_1а и α_1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75 % рецепторов α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α_1а.

Тамсулозин повышает максимальную скорость оттока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость хирургического вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счет уменьшения общего периферического сопротивления. В ходе исследования влияния тамсулозина клинически значимого снижения артериального давления не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Между введением комбинации дутастерида + тамсулозина и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах по отдельности была продемонстрирована биоэквивалентность.

Исследование биоэквивалентности однократных доз проводилось как натощак, так и после еды. По сравнению с состоянием натощак, при применении после приема пищи наблюдалось 30 % снижение C_max (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид + тамсулозин. Пища не влияла на AUC (площадь под фармакокинетической кривой) тамсулозина.

Всасывание.

Дутастерид. После перорального введения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его пиковой концентрации в сыворотке крови составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла примерно 60 %. Прием пищи не влиял на биодоступность дутастерида.

Тамсулозин. Тамсулозин всасывается из кишечника и практически полностью биодоступен. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приемом Дуостада в одно и то же время суток после приема однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приема однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день применения. Средняя равновесная концентрация (C_max) у пациентов примерно на две трети выше концентрации после однократного применения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение.

Дутастерид. Дутастерид обладает большим объемом распределения (300–500 л) и высокой степенью связывания с белками плазмы (> 99,5 %). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % — через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (C_ss), составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев приема дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение проникновения дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %.

Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы примерно на 99 %. Объем распределения невелик (примерно 0,21/кг).

Метаболизм.

Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трех моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.

После перорального приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение — 5,4 %) введенной дозы дутастерида выделяется с калом в неизмененном виде. Остальная часть выделяется с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин. Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-)-изомер] в S(+)-изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а участие других изоферментов CYP незначительно.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усилению действия тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются обширному связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение.

Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий по двум параллельным путям: один из них является насыщаемым при клинически значимых концентрациях, а второй — ненасыщаемым. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и концентрационно-независимым путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были обнаружены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, продолжающийся от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сутки доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3–5 недель.

Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9 % дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества.

После внутривенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Ввиду фармакокинетики тамсулозина в капсулах с модифицированным высвобождением, регулируемой скоростью всасывания, видимый период полувыведения тамсулозина, принятого однократно после еды, составляет примерно 10 часов, а при достижении равновесной концентрации — примерно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Дутастерид. Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости действия дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50–69-летних участников исследования с группой участников в возрасте старше 70 лет.

Тамсулозин. Перекрестное сравнительное исследование общего воздействия тамсулозина гидрохлорида (AUC (площадь под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общая экспозиция (AUC) на 40 % выше у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с экспозицией у пациентов в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность.

Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы 0,5 мг дутастерида в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от легкой до умеренной (30 ≤ CL_cr < 70 мл/мин/1,73 м²) или от умеренной до тяжелой (10 ≤ CL_cr < 30 мл/мин/1,73 м²) степени, а также у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CL_cr < 90 мл/мин/1,73 м²). В то время как общая концентрация тамсулозина гидрохлорида в плазме крови изменялась в результате изменчивого связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Однако исследования с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CL_cr < 10 мл/мин/1,73 м²) не проводились.

Печеночная недостаточность.

Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови у этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения — более длительным (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду–Пью: степени A и B) и у 8 участников исследования с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме наблюдалось в результате изменчивого связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось лишь умеренное (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжким нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность.

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (совокупное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %).

В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании, в котором плацебо сравнивалось с химической профилактикой дутастеридом, приняли участие 8231 мужчина в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными результатами биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/ мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в день (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и α-блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %), по сравнению с участниками, принимавшими дутастерид без α-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и α-блокатор (1/1399, <0,1 %) или плацебо без α-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинно-следственной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли.

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА между 2,5 нг/ мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE), 6706 участникам была проведена игольная биопсия простаты (обязательная по первоначальному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида отмечалась более высокая частота (n = 29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17, 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18, 0,5 %). В течение 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0,1 %) (р = 0,0035). Данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин при применении дутастерида более 4 лет нет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона оставался постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й годы, чем в 1–2-й годы (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (CombAT), в котором первоначальный протокол не предусматривал обязательную биопсию, а все диагнозы рака простаты были установлены на основании биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.

Рак молочной железы у мужчин.

Два случай-контролируемых эпидемиологических исследования, одно из которых было проведено в США (первая группа — 339 пациентов с диагнозом рака молочной железы и вторая группа — 6780 пациентов контрольной группы), а другое — в Великобритании (первая группа — 398 пациентов с диагнозом рака молочной железы и вторая группа — 930 пациентов контрольной группы) на основе данных баз данных здравоохранения, не выявили какого-либо увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком молочной железы (относительный риск при  1 году применения до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с < 1 годом применения: 0,70; 95 % ДИ 0,34–1,45). Во втором исследовании относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с риском при отсутствии такого применения составил 1,08 (95 % ДИ 0,62–1,87).

Причинно-следственная связь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения умеренных и тяжелых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Для снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания.

Дуостад противопоказан:

• для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозининдуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису;
• пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию;
• пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата Дуостад с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже приведена имеющаяся информация об отдельных его компонентах.

Дутастерид.

Для ознакомления с информацией о снижении уровня простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида.

Применение совместно с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина.

Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем на 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов.

При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, являющимися сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, принимаемые перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Однако возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что в случае подавления активности фермента длительный период полувыведения может стать ещё более длительным, и сопутствующая терапия в таком случае может продолжаться более 6 месяцев до достижения новой равновесной концентрации.

Применение 12 г холестирамина через 1 час после приема однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств.

В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует и не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4.

Тамсулозин.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе с обезболивающими препаратами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими α₁-адреноблокаторами, теоретически может приводить к усилению гипотензивного действия. Дуостад не следует применять в комбинации с другими α₁-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает С_max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает С_max и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения как ингибиторов CYP3A4, так и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не изучался, однако потенциально может значительно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дуостад следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином.

Исчерпывающих исследований взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. Одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом следует проводить с осторожностью.

Никакого взаимодействия не наблюдалось при одновременном введении тамсулозина гидрохлорида с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось в ходе исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательной является система ферментов, связанных с цитохромами Р450, которые метаболизируют лекарственные средства) при применении амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может ускорять выведение тамсулозина.

Особенности применения.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, в том числе монотерапии.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, которые лечились комбинацией дутастерида с α-блокатором, преимущественно тамсулозином, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и варьировалась в пределах этих исследований. Разницы в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений не наблюдалось ни в одном из исследований. Причинно-следственная связь между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлена не была («Фармакологические свойства»).

Был проведен метаанализ 12 рандомизированных, плацебо-контролируемых или сравнительных контролируемых клинических исследований (n = 18 802), в ходе которого оценивался риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было выявлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71–1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88, 1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по шкале Глисона (низкодифференцированные).

В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %). Причинно-следственной связи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена.

Мужчины, принимающие Дуостад, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатспецифический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении за исходными пациентами при применении дутастерида в качестве химиопрофилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n = 14, 1,2 %]) и группе плацебо [n = 7, 0,7 %]), при этом новых идентифицированных случаев рака предстательной железы с дифференциацией 8–10 баллов по шкале Глисона выявлено не было.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение за пациентами из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химиопрофилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (HR 1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностики рака предстательной железы (HR 1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (ПСА).

Концентрация простатоспецифического антигена предстательной железы (ПСА) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простатоспецифического антигена у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дуостад, должны пройти повторное измерение исходного уровня ПСА через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. В дальнейшем рекомендуется регулярно контролировать этот уровень. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА по сравнению с минимальным уровнем, зафиксированным во время применения Дуостада, может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или о несоблюдении режима лечения Дуостадом и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших лечение ингибиторами 5α-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у пациентов, получающих лечение Дуостадом, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения.

Применение Дуостада не влияет на использование уровня простатспецифического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простатспецифического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение же свободного простатспецифического антигена и его общего уровня остается постоянным даже во время лечения Дуостадом. Если для диагностики рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простатспецифического антигена у пациента, проходящего лечение препаратом Дуостад, никакой корректировки показателя свободного простатспецифического антигена проводить не требуется.

Перед началом курса лечения препаратом «Дуостад» и периодически в ходе лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность.

Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких пациентов не изучалась.

Артериальная гипотензия.

Как и при применении других α1-адреноблокаторов, при терапии тамсулозином может возникнуть ортостатическая гипотензия, которая в редких случаях может привести к обмороку.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение Дуостадом, следует перевести в положение сидя или лежа, пока симптомы не пройдут.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-Адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраоперационный синдром атонической радужки.

Во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее принимавших тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). ИСАР может повысить риск глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение препаратом Дуостад не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначался ли пациенту ранее или в настоящее время препарат «Дуостад». Это позволит предвидеть возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения перед операцией по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы.

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщинам и детям следует избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или — в меньшей степени — с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином) может повышать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется назначать тамсулозин пациентам, получающим лечение сильными ингибиторами CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью назначать тамсулозин пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, комбинацией обоих ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6, либо пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. В связи с активным метаболизмом дутастерида и 3–5-недельным периодом его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Рак молочной железы у мужчин.

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например о выделениях из соска или припухлости.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Дуостад противопоказан для лечения женщин. Исследования влияния Дуостада на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приведена информация о применении каждого компонента отдельно.

Фертильность.

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность.

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины через семя мужчины, проходящего лечение препаратом Дуостад, на плод мужского пола.

Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина проходит лечение препаратом «Дуостад», с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Нет данных о том, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кролиц в дозах, превышающих терапевтические, оказывает негативное влияние на плод.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния Дуостада на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности о головокружении, при применении Дуостада.

Способ применения и дозы.

Взрослые (включая пожилых пациентов).

Рекомендуемая доза Дуостада — 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после еды в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

При необходимости Дуостад можно применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью упрощения лечения.

Замена монотерапии дутастеридом или монотерапии тамсулозина гидрохлоридом на Дуостад возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика Дуостада у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика Дуостада у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лёгкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано.

Передозировка.

Данных о случаях передозировки Дуостадом нет. Далее приводится информация о применении каждого компонента отдельно.

Дутастерид.

По данным клинических исследований у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз превышающие терапевтические) в течение 7 дней не вызывали опасений относительно безопасности их применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин.

Поступали сообщения об острой передозировке тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которой наблюдались острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили с помощью инфузионной терапии, после чего пациент быстро почувствовал облегчение. В случае острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а в случае необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо следить за функцией почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.

При передозировке, чтобы предотвратить всасывание, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительные средства, например сульфат натрия.

Побочные реакции.

Клинические исследования применения Дуостада не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Дуостада и совместного применения дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информация о побочных реакциях каждого компонента в отдельности (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, отмеченных при применении каждого компонента в отдельности, сообщалось при применении Дуостада, и поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуостада также включена в данную инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT процент побочных реакций, выявленных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого лет лечения, варьировался: соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастеридом + тамсулозином; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушений эякуляции, которые наблюдались в этой группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥ 1 % в течение первого года применения, согласно данным исследований CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дуостада, приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может увеличиваться при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.

Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥ 1/100 ̶ < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 ̶ < 1/100), редко (≥ 1/10000 ̶ < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке убывания степени их тяжести.

Класс систем органов	Побочные реакции	Частота возникновения
		Дутастерид + тамсулозин a	Дутастерид	Тамсулозин c
Со стороны нервной системы	Обморок	-	-	Редко
	Головокружение	Часто	-	Часто
	Головная боль	-	-	Нечасто
Со стороны сердца	Сердечная недостаточность (совокупное понятие¹)	Нечасто	Нечастоd	-
	Учащенное сердцебиение	-	-	Нечасто
Со стороны сосудистой системы	Ортостатическая гипотензия	-	-	Нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостиния	Ринит	-	-	Нечасто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор	-	-	Нечасто
	Диарея	-	-	Нечасто
	Тошнота	-	-	Нечасто
	Рвота	-	-	Нечасто
Со стороны кожи и подкожных тканей	Ангионевротический отек	-	-	Редко
	Синдром Стивенса–Джонсона	-	-	Очень редко
	Крапивница	-	-	Нечасто
	Сыпь	-	-	Нечасто
	Зуд	-	-	Нечасто
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Приапизм	-	-	Очень редко
	Импотенция3	Часто	Частоb	-
	Нарушение3 (снижение) либидо	Часто	Частоb	-
	Нарушение3^ эякуляции	Часто	Частоb	Часто
	Заболевания молочных желез2	Часто	Часто b	-
Общие расстройства	Астения	-	-	Нечасто

^a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го по 4-й.

^b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом.

^с Из основной информации о безопасности применения тамсулозина для стран ЕС.

^d Исследование REDUCE.

¹ Совокупное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмонарную недостаточность, застойную кардиопатию.

² Включая гиперестезию и увеличение грудных желез.

³ Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно.

^{^} Включая уменьшение объёма спермы.

Данные постмаркетинговых исследований.

В ходе постмаркетингового наблюдения побочные реакции фиксировались на основании спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: алопеция (преимущественно выпадение волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: боль и отек яичек.

Монотерапия тамсулозином.

По данным постмаркетингового наблюдения во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α₁-адреноблокаторы, включая тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. «Особенности применения»).

В ходе пострегистрационного применения поступали дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки ротовой полости, связанных с применением тамсулозина.

Другие данные.

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, получавших дутастерид, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Причинно-следственная связь между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой степени по шкале Глисона установлена не была.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений поступали сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

После первого вскрытия флакона препарат следует использовать в течение 90 дней.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или по 90 капсул во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

СТАДА Арцнаймиттель АГ, Германия /

STADA Arzneimittel AG, Germany.

ЛАБОРАТОРИОС ЛЕОН ФАРМА, С.А., Испания /

LABORATORIOS LEON FARMA, S.A., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Стадаштрассе 2-18, 61118 Бад-Вильбель, Германия /

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germany.

Улица Ла Валлина С/Н, Полигоно Индустриал Наватехера, Виллакиламбре, 24193, Испания /

Calle La Vallina S/N, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spain.

Дата последнего обновления.