Отзывы покупателей о Даглиф табл. п/пл. об. 10мг №30

ИНСТРУКЦИЯ

по применению лекарственного средства

Даглиф®

(Daglif)

Состав:

действующее вещество: дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг или 10 мг аморфного дапаглифлозина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза; кросповидон; диоксид кремния коллоидный безводный; стеарат магния;

пленочная оболочка для дозировки 5 мг Opadry II 85F220230 yellow: поливиниловый спирт; диоксид титана (E 171); полиэтиленгликоль; тальк; оксид железа желтый (E 172);

пленочная оболочка для дозировки 10 мг Opadry II 85F220088 yellow: поливиниловый спирт; полиэтиленгликоль; тальк; диоксид титана (E 171); оксид железа желтый (E 172); оксид железа красный (E 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, без риски, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до светло-оранжевого цвета;

таблетки по 10 мг: таблетки овальной формы, двояковыпуклые, без риски, покрытые пленочной оболочкой желто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2). Код АТХ А10В К01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дапаглифлозин — высокоактивный (Ki: 0,55 нМ), селективный и обратимный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2).

Ингибирование иНЗКТГ2 дапаглифлозином уменьшает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальном отделе почечных канальцев с одновременным уменьшением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия в дистальные канальцы, что усиливает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутригломерулярное давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом приводит к уменьшению объемной перегрузки, снижению артериального давления и уменьшению пред- и постнагрузки, что может благоприятно влиять на ремоделирование миокарда и его диастолическую функцию, а также на сохранение функции почек. Польза применения дапаглифлозина для сердца и почек не зависит только от эффекта снижения уровня глюкозы в крови и не ограничивается пациентами с сахарным диабетом, как продемонстрировали исследования DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD. К другим эффектам относятся повышение гематокрита и снижение массы тела.

Дапаглифлозин улучшает показатели глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Это выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается после первой дозы препарата, продолжается в течение 24-часового интервала между приёмами и сохраняется на протяжении всего курса лечения. Количество глюкозы, выводимой почками посредством этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин обладает низкой способностью вызывать гипогликемию. Дапаглифлозин не нарушает нормальную выработку эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях дапаглифлозина наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.

НЗКТГ2 селективно экспрессируются в почках. Дапаглифлозин не ингибирует другие переносчики глюкозы, что важно для транспорта глюкозы в периферические ткани, и более чем в 1400 раз более селективен в отношении SGLT2 по сравнению с SGLT1, главным переносчиком в кишечнике, отвечающим за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сутки) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл в сутки. Увеличение объема мочи было связано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась стойким снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24-й неделе снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля, снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и летальности являются неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Было проведено четырнадцать двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с целью оценки гликемической эффективности и безопасности дапаглифлозина; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составлял 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях — от 24 до 80 недель (до общей продолжительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения составлял 28 недель, а ещё в одном исследовании продолжительность лечения составляла 52 недели с долгосрочным продолжением продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования — 208 недель). Средняя продолжительность заболевания участников сахарным диабетом составляла от 1,4 до 16,9 года. У 50 % наблюдалось лёгкое нарушение функции почек, а у 11 % — нарушение функции почек средней степени. 51 % участников составляли мужчины, 84 % принадлежали к европеоидной расе, 8 % — к монголоидной, 4 % — к негроидной и 4 % — к другим расовым группам. 81 % участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27. Кроме того, были проведены два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертензией.

Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином в дозировке 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17 160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с установленными или без установленных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые события и события, связанные с почками.

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продления) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии дапаглифлозином у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки привёл к статистически значимому (p < 0,0001) снижению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с плацебо.

В периоде продолжения снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели включительно (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем с поправкой –0,61 % и –0,17 % для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования по подтверждению не меньшей эффективности исследуемого лекарственного средства (с периодами продолжения 52 и 104 недели) действие дапаглифлозина оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид) при добавлении к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c ˃ 6,5 % и ≤ 10 %). Результаты свидетельствовали о схожем среднем снижении HbA1c по сравнению с исходным уровнем через 52 недели по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не меньшую эффективность исследуемого лекарственного средства. Через 104 недели скорректированное среднее изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило –0,32 % для дапаглифлозина и –0,14 % для глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило –0,10 % для дапаглифлозина и 0,20 % для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5 %, 4,3 % и 5,0 % соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8 %, 47,0 % и 50,0 % соответственно). Доля пациентов, продолжавших участвовать в исследовании на 104-й и 208-й неделях, составила 56,2 % и 39,7 % для группы лечения дапаглифлозином и 50,0 % и 34,6 % для группы лечения глипизидом.

Дапаглифлозин в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину привел к статистически значимому снижению HbA1c через 24 недели по сравнению с плацебо (p < 0,0001).

Снижение HbA1c, наблюдавшееся на 24-й неделе, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составило –0,30 % и 0,38 % соответственно. В исследовании с добавлением метформина снижение HbA1c сохранялось через 102 недели (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем –0,78 % и 0,02 % для препарата в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих препаратов или без них) скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем снижения HbA1c составило –0,71 % и –0,06 % для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составляла в среднем 76 МЕ/сутки. В группе плацебо среднее увеличение дозы составило 10,5 МЕ/сутки и 18,3 МЕ/сутки по сравнению с исходным уровнем (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сутки) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4 % в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8 % в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином у ранее нелеченных пациентов

В общей сложности 1236 ранее нелеченных пациентов с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа (HbAlc ≥ 7,5 % и ≤ 12 %) принимали участие в двух исследованиях с активным контролем, продолжавшихся 24 недели, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином у ранее нелеченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными лекарственными средствами.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг в сутки) обеспечило значительное улучшение показателя HbAlc по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами и привело к большему снижению уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами) и массы тела (по сравнению с метформином).

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом на монотерапии метформином (HbAlc ≥ 8 % и ≤ 12 %). Во всех группах лечения уровень HbA1c снизился по сравнению с исходным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к значительному снижению уровня HbA1c по сравнению с исходным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения по отдельности.

Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину привело к статистически значимому снижению ГПН (от –1,90 до –1,20 ммоль/л [от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался на 1-й неделе лечения и сохранялся в исследованиях с продолжительностью до 104-й недели включительно.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к более значительному снижению ГПН на 28-й неделе: –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), по сравнению с –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) при применении дапаглифлозина в монотерапии (р < 0,001) и –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) при применении эксенатида в монотерапии (р < 0,001).

В специальном исследовании у пациентов с сахарным диабетом и pШКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м² лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение ГПН на 24-й неделе: -1,19 ммоль/л (–21,46 мг/дл) по сравнению с –0,27 ммоль/л (–4,87 мг/дл) для плацебо (р = 0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в дополнение к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровней глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до 48-й недели.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него) привело к снижению уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи на 24-й неделе, которое сохранялось до 48-й недели.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к значимому снижению уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28-й неделе по сравнению с отдельными лекарственными средствами.

Масса тела

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину привел к статистически значимому снижению массы тела через 24 недели (p < 0,0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. Через 48 недель разница по сравнению с плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него) составила –2,22 кг. Через 102 недели разница по сравнению с плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или инсулину составляла –2,14 и –2,88 кг соответственно.

В активно-контролируемом исследовании, направленном на подтверждение не меньшей эффективности исследуемого лекарственного средства, дапаглифлозин в качестве дополнения к метформину привел к статистически значимому снижению массы тела по сравнению с глипизидом: –4,65 кг через 52 недели (p < 0,0001), которое сохранялось через 104 и 208 недель (–5,06 кг и –4,38 кг соответственно).

Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала более значительное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из препаратов в отдельности.

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором для оценки состава тела использовалась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, показали большее снижение массы тела и жировой массы тела, чем снижение безжировой массы тела или потерю жидкости, у пациентов в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение дапаглифлозином и метформином привело к количественному уменьшению висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, согласно данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

Согласно данным заранее запланированного объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг привело к изменению систолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем на –3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления на –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического и –0,5 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в группе плацебо на 24-й неделе. Аналогичное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к значительному снижению систолического давления на 28-й неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст., р < 0,05) и применением эксенатида пролонгированного высвобождения отдельно (–1,2 мм рт. ст., р < 0,01).

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях в общей сложности 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного препарата в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. К 12-й неделе в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации со стандартной антидиабетической терапией обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании у пациентов с диабетом и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м² лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического артериального давления на 24-й неделе: –4,8 мм рт. ст. по сравнению с плацебо –1,7 мм рт. ст. (p < 0,05).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая болезнь почек 3А ХБП) (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м²)

Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рШКФ от ≥ 45 мл/мин/1,73 м² до < 60 мл/мин/1,73 м², у которых наблюдался недостаточный гликемический контроль при стандартном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо.

Пациенты с исходным уровнем HbA1c ≥ 9 %

В ходе заранее запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1c ≥ 9,0 % монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем: –2,04 % и 0,19 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно) и применение дапаглифлозина в дополнение к лечению метформином (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем: –1,32 % и –0,53 % при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с на 24-й неделе.

Сердечно-сосудистые и почечные результаты

Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное с целью определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей базовой терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и как минимум два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥ 55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и одно или несколько из следующих состояний: дислипидемия, артериальная гипертензия или курение) либо установленные сердечно-сосудистые заболевания.

Среди 17 160 рандомизированных пациентов у 6 974 (40,6 %) были выявлены сердечно-сосудистые заболевания, а у 10 186 (59,4 %) не было установлено сердечно-сосудистых заболеваний. 8582 пациента были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг, а 8578 — в группу плацебо, и за ними наблюдали в течение медианы 4,2 года.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 63,9 года, 37,4 % составляли женщины. В целом 22,4 % страдали диабетом в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета составляла 11,9 года. Среднее значение HbA1c составляло 8,3 %, а среднее значение индекса массы тела — 32,1 кг/м².

В начале исследования у 10,0 % пациентов в анамнезе отмечалась сердечная недостаточность. Среднее значение рШКФ составляло 85,2 мл/мин/1,73 м², у 7,4 % пациентов рШКФ было < 60 мл/мин/1,73 м², и у 30,3 % пациентов наблюдалась микро- или макроальбуминурия (соотношение альбумина к креатинину в моче [UACR] ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).

Большинство пациентов (98 %) принимали один или несколько препаратов для лечения диабета в начале исследования, в частности метформин (82 %), инсулин (41 %) и сульфонилмочевину (43 %).

Первичными комбинированными конечными точками были время до первого возникновения одного из следующих событий: летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события [MACE]), и время до первого события, включающего госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или летальный исход вследствие сердечно-сосудистых заболеваний. Вторичными конечными точками были комбинированная почечная конечная точка и летальный исход по любой причине.

Крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые события

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат, не уступающий плацебо (non-inferiority versus placebo), по таким исходам, как сердечно-сосудистая летальная исход, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (одностороннее р < 0,001).

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая летальная исход

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо (superiority versus placebo) в предотвращении госпитализации по поводу сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой летальной исхода. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией по поводу сердечной недостаточности без разницы в частоте сердечно-сосудистых летальных исходов.

Преимущество лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалось как у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, так и без него, как с сердечной недостаточностью, так и без нее на начальном этапе, и была последовательной в различных подгруппах, в частности по возрасту, полу, функции почек (рШКФ) и региону.

Преимущество дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано в отношении MACE (p = 0,172). Почечная комбинированная конечная точка и летальный исход по любой причине не проверялись в рамках процедуры подтверждающих исследований.

Нефропатия

Дапаглифлозин снижал частоту событий комбинированного конечного пункта: подтвержденного стойкого снижения рШКФ, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСНН), летального исхода вследствие почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Разница между группами была обусловлена снижением событий почечных компонентов: стойкого снижения рШКФ, терминальной стадии почечной недостаточности и летального исхода вследствие почечных заболеваний.

Отношение риска к времени возникновения нефропатии (устойчивое снижение рШКФ, ТСНН и летальный исход вследствие почечных заболеваний) составило 0,53 (95 % ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин снизил количество новых эпизодов стойкой альбуминурии (отношение границ риска 0,79 [95 % ДИ 0,72; 0,87]) и привело к более выраженной регрессии макроальбуминурии (отношение границ функции риска 1,82 [95 % ДИ 1,51; 2,20]) по сравнению с плацебо.

Сердечная недостаточность

Исследование DAPA-HF: сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (ФВЛШ ≤ 40 %)

Исследование способности дапаглифлозина предотвращать нежелательные последствия сердечной недостаточности (DAPA-HF) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием пациентов с сердечной недостаточностью (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], функциональный класс II–IV) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40 %). Целью данного исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному лечению на частоту сердечно-сосудистых летальных исходов и ухудшения сердечной недостаточности.

Из 4744 пациентов 2373 человека были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 2371 — в группу плацебо, медиана наблюдения — 18 месяцев. Средний возраст исследуемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами.

В начале исследования 67,5 % пациентов были отнесены по шкале NYHA к классу II, 31,6 % — к классу III и 0,9 % — к классу IV, средняя ФВЛШ составляла 32 %, 56 % случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36 % — неишемическими и 8 % — неизвестной этиологии. В каждой группе лечения 42 % пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа, 3 % пациентов в каждой группе были классифицированы как страдающие сахарным диабетом 2 типа на основании уровня HbA1c ≥ 6,5 % как при включении в исследование, так и при рандомизации. Пациенты получали стандартное лечение; 94 % пациентов получали лечение иАПФ, БРА или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН, 11 %), 96 % — бета-блокатором, 71 % — антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР), 93 % — диуретиком, а 26 % имели имплантированное устройство (с функцией дефибриллятора).

В исследование были включены пациенты с рШКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м² на начало исследования. Средняя рШКФ составляла 66 мл/мин/1,73 м², 41 % пациентов имели рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м² и 15 % пациентов — рШКФ < 45 мл/мин/1,73 м².

Сердечно-сосудистая летальная исход и ухудшение сердечной недостаточности

Дапаглифлозин превосходил плацебо в плане предотвращения первичного комбинированного конечного пункта, состоящего из сердечно-сосудистого летального исхода, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или обращения в отделение неотложной помощи из-за сердечной недостаточности (ОР (отношение рисков) 0,74 [95 % ДИ 0,65; 0,85], р < 0,0001). Эффект наблюдался на ранних этапах и сохранялся на протяжении всего периода исследования.

Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности способствовали эффекту лечения. Зарегистрировано небольшое количество обращений в отделение неотложной помощи по поводу сердечной недостаточности. Посещение отделения неотложной помощи по поводу сердечной недостаточности определялось как срочное, незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, и необходимость лечения при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения дозы пероральных диуретиков).

Количество первых событий для отдельных компонентов представляет собой фактическое количество первых событий для каждого компонента и не суммируется с числом событий в комбинированной конечной точке.

Частота событий представлена как отношение количества участников с событиями к 100 пациенто-годам наблюдения.

Применение дапаглифлозина также снизило общее количество случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и сердечно-сосудистого летального исхода; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (отношение рисков 0,75 [95 % ДИ 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Польза от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты сердечно-сосудистых летальных исходов и ухудшения сердечной недостаточности с ОР 0,75 (95 % ДИ 0,63; 0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (95 % ДИ 0,60; 0,88) у пациентов без сахарного диабета.

Преимущество лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичного конечного результата также наблюдалось в других ключевых подгруппах, в том числе в подгруппах с сопутствующим лечением сердечной недостаточности, по показателям функции почек (рШКФ), а также в подгруппах по возрасту, полу и региону.

Результаты лечения, сообщаемые пациентами, — симптомы сердечной недостаточности

Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов Канзасского опросника для оценки пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности, включая усталость, периферические отеки, одышку и ортопноэ. Баллы находятся в диапазоне от 0 до 100, при этом более высокие баллы соответствуют лучшему состоянию здоровья.

Лечение дапаглифлозином имело статистически и клинически значимое преимущество по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, определяемых по изменению по сравнению с исходным уровнем на 8-м месяце по шкале KCCQ-TSS (коэффициент преимущества 1,18 [95 % ДИ 1,11; 1,26]; p < 0,0001). В результатах учтены частота и тяжесть симптомов. Преимущество наблюдалось как в улучшении симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

В анализах ответов респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по шкале KCCQ-TSS через 8 месяцев по сравнению с исходным уровнем, определяемым как 5 баллов или более, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Число пациентов с клинически значимым ухудшением, определяемым как 5 баллов или более, было меньше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Преимущества, наблюдавшиеся при применении дапаглифлозина, сохранялись при использовании более консервативных пороговых значений для более значительных клинически значимых изменений.

Нефропатия

Наблюдалось небольшое количество событий, относящихся к комбинированному конечному пункту почечной функции (подтвержденное стойкое снижение уровня рШКФ ≥ 50 %, ХСНН или летальный исход вследствие почечных заболеваний); частота составила 1,2 % в группе дапаглифлозина и 1,6 % в группе плацебо.

Исследование DELIVER: сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка > 40 %

DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PREserved Ejection Fraction Heart Failure, Оценка способности дапаглифлозина улучшать качество жизни пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса) — это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов в возрасте ≥ 40 лет с сердечной недостаточностью (II–IV класс по классификации NYHA) с ФВЛШ > 40 % и признаками структурных патологий сердца, целью которого является определение влияния дапаглифлозина на частоту случаев сердечно-сосудистой летальной исхода и ухудшения течения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

6263 участника исследования были разделены на группы: прием дапаглифлозина в дозе 10 мг — 3131 пациент; прием плацебо — 3132 пациента. Средняя продолжительность наблюдения составила 28 месяцев. Среди участников исследования 654 (10 %) пациента имели подострую сердечную недостаточность (они определяются как рандомизированные во время госпитализации по поводу сердечной недостаточности или в течение 30 дней после выписки). Средний возраст популяции исследования составлял 72 года, 56 % пациентов были мужского пола.

В начале исследования 75 % пациентов были отнесены к II классу по классификации NYHA, 24 % — к III классу и 0,3 % — к IV классу. Медиана ФВЛШ составляла 54 %. У 34 % пациентов ФВЛШ составляла ≤ 49 %, у 36 % — 50–59 %, а у 30 % — ≥ 60 %. В каждой группе исследования у 45 % пациентов в анамнезе был сахарный диабет 2-го типа. Базовая терапия включала иАПФ/БРА II/ингибиторы рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН) (77 %), бета-блокаторы (83 %), диуретики (98 %) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) (43 %).

Среднее значение рШКФ составляло 61 мл/мин/1,73 м². У 49 % пациентов показатель рШКФ составлял < 60 мл/мин/1,73 м², у 23 % — < 45 мл/мин/1,73 м², а у 3 % — < 30 мл/мин/1,73 м².

Дапаглифлозин превосходил плацебо по снижению частоты первичного комбинированного конечного пункта, включающего сердечно-сосудистый летальный исход, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или неотложное обращение за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью (ОШ 0,82 [95 % ДИ 0,73; 0,92]; p = 0,0008).

Дапаглифлозин превосходил плацебо по снижению общего количества событий, связанных с сердечной недостаточностью (определяемых как первая и повторная госпитализация по поводу сердечной недостаточности или неотложное обращение за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью), и сердечно-сосудистого летального исхода. В группе дапаглифлозина было зафиксировано 815 таких событий, а в группе плацебо — 1057 (отношение рисков 0,77 [95 % ДИ 0,67, 0,89]; p = 0,0003).

Польза от лечения дапаглифлозином в отношении первичной конечной точки по сравнению с плацебо наблюдалась в подгруппах пациентов с ФВЛШ ≤ 49 %, 50–59 % и ≥ 60 %. Эффекты в других ключевых подгруппах, классифицированных, например, по возрасту, полу, классу NYHA, уровню NT-proBNP, наличию или отсутствию подострого состояния, а также наличию или отсутствию сахарного диабета 2 типа, также были последовательными.

Результаты лечения, сообщённые пациентом, — симптомы сердечной недостаточности

По сравнению с плацебо лечение дапаглифлозином имело статистически значимую пользу с точки зрения симптомов сердечной недостаточности, которая определялась по изменению общей оценки по Канзасскому опроснику для пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS) через 8 месяцев по сравнению с исходным уровнем (коэффициент преимущества 1,11 [95 % ДИ 1,03–1,21]; p = 0,0086). На результаты повлияли как частота возникновения, так и тяжесть симптомов.

При анализе ответов респондентов доля пациентов, у которых через 8 месяцев наблюдалось умеренное (≥ 5 баллов) или значительное (≥ 14 баллов) ухудшение оценки по шкале KCCQ-TSS по сравнению с исходным уровнем, была ниже в группе лечения дапаглифлозином; у 24,1 % пациентов, получавших дапаглифлозин, и 29,1 % пациентов, получавших плацебо, отмечалось умеренное ухудшение (отношение шансов 0,78 [95 % ДИ 0,64–0,95]). В то же время у 13,5 % пациентов группы дапаглифлозина и 18,4 % пациентов группы плацебо наблюдалось значительное ухудшение (отношение шансов 0,70 [95 % ДИ 0,55, 0,88]). Доли пациентов с незначительным или умеренным улучшением (≥ 13 баллов) или значительным улучшением (≥ 17 баллов) в группах исследования не различались.

Сердечная недостаточность в исследованиях DAPA-HF и DELIVER

По результатам объединенного анализа исследований DAPA-HF и DELIVER при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо ОР комбинированного конечного пункта сердечно-сосудистого летального исхода, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или неотложного обращения за медицинской помощью из-за сердечной недостаточности составил 0,78 (95 % ДИ 0,72–0,85), p < 0,0001. Эффект лечения был последовательным во всем диапазоне ФВЛШ без ослабления эффекта в зависимости от ФВЛШ.

Согласно результатам заранее запланированного объединенного анализа исследований DAPA-HF и DELIVER, дапаглифлозин по сравнению с плацебо снижал риск сердечно-сосудистого летального исхода (ОР 0,85 [95 % ДИ 0,75, 0,96], p = 0,0115). Оба исследования внесли вклад в определение эффективности.

Хроническая болезнь почек

Исследование влияния дапаглифлозина на почки и на летальность от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) с рШКФ от ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией (UACR от ≥ 200 до ≤ 5000 мг/г), целью которого было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении его к стандартному лечению на частоту комбинированного конечного пункта — стойкого снижения рШКФ на ≥ 50 %, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСНН) (определяется как стойкая рШКФ < 15 мл/мин/1,73 м², лечение хроническим диализом или трансплантация почки), летального исхода вследствие сердечно-сосудистых или почечных заболеваний.

Из 4304 участников исследования 2 152 пациента были рандомизированы в группу, принимавшую 10 мг дапаглифлозина, и 2 152 — в группу плацебо; медиана наблюдения составила 28,5 месяца. Лечение продолжалось, если уровень рШКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м² в течение исследования, и могло продолжаться в случае возникновения необходимости в диализе.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 61,8 года, 66,9 % участников исследования были мужчинами. На исходном уровне среднее значение рШКФ составляло 43,1 мл/мин/1,73 м², а медиана UACR составляла 949,3 мг/г; у 44,1 % пациентов отмечалась рШКФ от 30 до < 45 мл/мин/1,73 м², а у 14,5 % рШКФ составляла < 30 мл/мин/1,73 м². У 67,5 % пациентов был сахарный диабет 2 типа. Пациенты получали стандартное лечение; 97,0 % пациентов получали лечение иАПФ или БРА.

Исследование было прекращено досрочно для оценки эффективности до запланированного анализа на основании рекомендации независимого комитета по мониторингу данных. Дапаглифлозин превосходил плацебо в отношении предотвращения первичного комбинированного конечного пункта — устойчивого снижения рШКФ на ≥ 50 %, достижения терминальной стадии почечной недостаточности, летального исхода вследствие почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно графику Каплана–Мейера времени до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки, эффект лечения был очевиден уже через 4 месяца и сохранялся до конца исследования.

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности способствовали эффекту лечения. Дапаглифлозин также снижал риск событий конечной точки — стойкого снижения рШКФ на ≥ 50 %, терминальной стадии почечной недостаточности или летального исхода вследствие почечных заболеваний, а также комбинированной конечной точки — летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Лечение дапаглифлозином улучшило общую выживаемость у пациентов с хронической болезнью почек с достоверным снижением частоты летального исхода от любой причины.

Преимущества лечения дапаглифлозином у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом 2 типа соответствовали таким же преимуществам у пациентов без сахарного диабета. Дапаглифлозин снижал первичный комбинированный конечный результат — стойкое снижение рШКФ на ≥ 50 %, достижение терминальной стадии почечной недостаточности, летальный исход вследствие почечных или сердечно-сосудистых заболеваний — с ОР 0,64 (95 % ДИ 0,52; 0,79) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и 0,50 (95 % ДИ 0,35; 0,72) у пациентов без сахарного диабета.

Преимущества лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки также были последовательными в других ключевых подгруппах, в частности в подгруппах по рШКФ, возрасту, полу и региону.

Дети

Сахарный диабет 2 типа

В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10–24 лет с сахарным диабетом 2 типа 39 пациентов были рандомизированы в группу применения дапаглифлозина 10 мг в качестве дополнительного лечения к метформину, инсулину или комбинации метформина и инсулина, а 33 пациента — в группу плацебо. На момент рандомизации 74 % пациентов были в возрасте до 18 лет.

Скорректированное среднее изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем в группе применения дапаглифлозина относительно плацебо к 24-й неделе составило –0,75 % (95 % ДИ [доверительный интервал] –1,65; 0,15). В возрастной группе < 18 лет скорректированное среднее изменение HbA1c в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо составило –0,59 % (95 % ДИ –1,66; 0,48). В возрастной группе ≥ 18 лет скорректированное среднее изменение HbA1c по сравнению с исходным уровнем составило –1,52 % в группе применения дапаглифлозина (n = 9) и 0,17 % в группе применения плацебо (n = 6). Эффективность и безопасность были схожи с теми, что наблюдались у взрослой популяции, получавшей лечение дапаглифлозином. Безопасность и переносимость были дополнительно подтверждены в ходе исследования 28-недельного продолжения лечения.

Сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило требование о представлении результатов исследований применения дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и при лечении хронической болезни почек (о применении у детей см. раздел «Дети»).

Фармакокинетика

Всасывание

Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального приема. Максимальные концентрации дапаглифлозина в плазме крови (C_max) обычно достигались в течение 2 часов после приема препарата натощак. Средние геометрические значения C_max и AUC_τ дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг·ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального приема препарата в дозе 10 мг составляет 78 %. Прием препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижал C_max дапаглифлозина на 50 % и удлинял T_max примерно на 1 час, но не изменял AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, дапаглифлозин можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Дапаглифлозин связывается с белками крови примерно на 91 %. При различных заболеваниях связывание препарата с белками крови не изменялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин подвергается обширному метаболизму, в первую очередь с образованием 3-O-глюкуронида дапаглифлозина, который является неактивным метаболитом. 3-O-глюкуронид дапаглифлозина или другие метаболиты не оказывают глюкозоснижающего действия. Образование 3-O-глюкуронида дапаглифлозина опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл значительной роли в клиренсе.

Выведение

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t_1/2) дапаглифлозина у здоровых участников исследования составлял 12,9 часа после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного внутривенно, составлял 207 мл/мин.

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с мочой, причем менее 2 % дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После применения дозы 50 мг [¹⁴С]-дапаглифлозина выводилось 96 % дозы: 75 % — с мочой и 21 % — с калом. Примерно 15 % дозы выводилось с калом в неизменённом виде.

Линейность

Эффект дапаглифлозина увеличивался пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторном суточном приеме в течение до 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 суток) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степеней (определяемая по плазменному клиренсу йогексола) была на 32 %, 60 % и 87 % соответственно выше, чем у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства в значительной степени зависела от функции почек и составляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Влияние сниженной функции почек на системную экспозицию оценивали с помощью популяционной фармакокинетической модели. Согласно предварительным результатам, значение AUC, прогнозируемое на основании примененной модели, было выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек, а также существенно не отличалось у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлда–Пью) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были выше на 12 % и 36 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжкой степени (класс С по классификации Чайлда–Пью) средние показатели C_max и AUC дапаглифлозина были на 40 % и 67 % соответственно выше, чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции лекарственного средства, обусловленного только возрастом, не наблюдается. Однако можно ожидать повышенной экспозиции лекарственного средства в связи со снижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте ˃ 70 лет.

Дети

Фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) у детей с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 10–17 лет были схожи с таковыми, наблюдавшимися у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Пол

Среднее значение AUC_ss дапаглифлозина у женщин, по оценкам, было примерно на 22 % выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции лекарственного средства между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела

Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, у пациентов с низкой массой тела экспозиция лекарственного средства может быть несколько повышенной, а у пациентов с высокой массой тела — несколько пониженной. Однако различия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет 2 типа

Лекарственное средство Даглиф® показано взрослым и детям в возрасте от 10 лет для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам:

• в качестве монотерапии, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости лекарственного средства;
• в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета 2 типа.

Результаты исследований по сочетанию лекарственных средств, влиянию на гликемический контроль, сердечно-сосудистым и почечным событиям, а также исследования популяций см. в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика».

Сердечная недостаточность

Лекарственное средство Даглиф® показано взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек

Лекарственное средство Даглиф® показано взрослым для лечения хронической болезни почек.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозина может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как лекарственные средства из группы сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа может быть целесообразно применение более низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина происходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УФД-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1A9).

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизируемых этими ферментами.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы лекарственного средства, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не изменяется под действием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина.

После одновременного применения дапаглифлозина с рифампицином (индуктором различных активных переносчиков и ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22 % системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении лекарственного средства с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мефеномовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55 %, но без клинически значимого влияния на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства

Дапаглифлозин может усиливать выведение лития почками, в результате чего уровень лития в крови может снизиться. После начала применения дапаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Необходимо направить пациента к врачу, назначившему препарат лития, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы лекарственного средства, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S-варфарина, субстрата CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарина, которая оценивалась по международному нормализованному отношению (МНО). Сочетание разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 19 % и увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 31 %. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглицитол (1,5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5-AG являются недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы СГК2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется использовать альтернативные методы.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Общие предупреждения

Дапаглифлозин не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа (см. ниже «Диабетический кетоацидоз»).

Нарушение функции почек

В связи с ограниченным опытом не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином у пациентов с СКФ < 25 мл/мин.

Сахароснижающая эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов с СКФ < 45 мл/мин, а также, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

В одном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек средней степени (СКФ < 60 мл/мин) побочные реакции в виде повышения уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и артериальной гипотензии наблюдались чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин, чем у тех, кто получал плацебо.

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжким нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение у пациентов с риском уменьшения объема межклеточной жидкости и/или артериальной гипотензией

Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает уровень диуреза, что может привести к умеренному снижению артериального давления, наблюдаемому в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»). Это может быть более выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых снижение артериального давления, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например, у пациентов с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающих антигипертензивные лекарственные средства, или у пациентов пожилого возраста.

В случаях сопутствующих заболеваний, которые могут привести к снижению объема межклеточной жидкости (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых наблюдается уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временно прекратить лечение дапаглифлозином до тех пор, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетический кетоацидоз

Поступали сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающих жизни и с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев заболевание протекало атипично, проявляясь лишь умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При появлении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови, необходимо немедленно обследовать пациента на наличие кетоацидоза.

У пациентов с подозрением на ДКА или при его диагностировании лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения крупных хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. У таких пациентов рекомендуется осуществлять мониторинг уровня кетонов. Предпочтение отдается измерению уровня кетонов в крови, а не в моче. Лечение дапаглифлозином можно возобновить после нормализации уровня кетонов и стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозином следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

При применении дапаглифлозина наблюдались длительный кетоацидоз и длительная глюкозурия. Кетоацидоз после прекращения приема дапаглифлозина может длиться дольше, чем ожидается, исходя из периода полувыведения из плазмы (см. раздел «Фармакокинетика»). Факторы, не связанные с дапаглифлозином, такие как дефицит инсулина, могут играть роль при длительных периодах кетоацидоза.

К пациентам, у которых может быть повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA), а также пациенты с панкреатитом в анамнезе) , пациенты с состояниями, которые могут приводить к ограниченному приему пищи или тяжелой дегидратации, пациенты, у которых дозы инсулина снижены, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять иНЗКТГ2 таким пациентам следует с осторожностью.

Возобновлять лечение иНЗКТГ2 пациентам с ранее перенесённым ДКА, возникшим во время лечения иНЗКТГ2, не рекомендуется, за исключением случаев, когда выявлен и устранен другой явный фактор развития ДКА.

Данные, полученные в ходе клинических исследований дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, свидетельствуют о том, что ДКА возникает с общей частотой. Дапаглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях некротического фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, получавших ингибиторы НЗКТГ2 в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Это редкое, но серьезное и потенциально угрожающее жизни состояние, требующее неотложного хирургического вмешательства и антибиотикотерапии.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов, как боль, болезненность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием.

Следует иметь в виду, что некротическому фасцииту может предшествовать урогенитальная инфекция или перинеальный абсцесс. При подозрении на гангрену Фурнье применение препарата Даглиф® необходимо прекратить и немедленно начать лечение (в т. ч. с помощью антибиотиков и хирургического удаления некротических масс).

Инфекции мочевыводящих путей

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразно временное прекращение применения дапаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациенты пожилого возраста подвержены более высокому риску снижения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками.

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения функции почек и/или получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызывать изменения функции почек, такими как ингибиторы АПФ и БРА II типа 1.

Для пациентов пожилого возраста даются те же рекомендации в отношении почечной функции, что и для всех пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований у пациентов с IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен.

Инфильтративная кардиомиопатия

Исследования с участием пациентов с инфильтративной кардиомиопатией не проводились.

Хроническая болезнь почек

Отсутствует опыт применения дапаглифлозина для лечения хронической болезни почек у пациентов без сахарного диабета, не имеющих альбуминурии. Пациенты с альбуминурией могут получить большую пользу от лечения дапаглифлозином.

Повышение гематокрита

Во время лечения дапаглифлозином наблюдалось повышение гематокрита (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с выраженным повышением гематокрита следует наблюдать и обследовать на наличие основного гематологического заболевания.

Ампутации нижних конечностей

В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими ингибиторами СГК2 при сахарном диабете 2 типа наблюдалось увеличение числа случаев ампутации нижних конечностей (преимущественно пальцев стопы). Неизвестно, является ли это эффектом класса лекарственных средств. Важно рекомендовать пациентам с сахарным диабетом стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи

У пациентов, получающих препарат Даглиф®, будут отмечаться положительные результаты анализа на глюкозу в моче ввиду механизма действия препарата.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных о применении дапаглифлозина беременными женщинами нет. Исследования на крысах выявили токсическое воздействие лекарственного средства на почки в ходе их развития в период времени, соответствующий II и III триместрам беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во время II и III триместров беременности.

При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин и/или его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакологических/токсикологических исследований, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства в период грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Влияние дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении лекарственного средства в любой исследуемой дозе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Даглиф® не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Сахарный диабет 2 типа

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

Хроническая болезнь почек

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется.

В связи с ограниченным опытом не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином у пациентов с СКФ < 25 мл/мин.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа сахароснижающая эффективность дапаглифлозина снижается, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 45 мл/мин, и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Поэтому, если показатель СКФ ниже 45 мл/мин, необходимо рассмотреть возможность применения дополнительной гипогликемической терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нуждающихся в дополнительном гликемическом контроле (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы в связи с возрастом пациента не требуется.

Способ применения

Лекарственное средство Даглиф® следует принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком.

Дети.

Для лечения сахарного диабета 2 типа у детей в возрасте от 10 лет коррекция дозы лекарственного средства не требуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данных о применении лекарственного средства у детей в возрасте до 10 лет нет.

Безопасность и эффективность дапаглифлозина для лечения сердечной недостаточности или хронической болезни почек у детей в возрасте ˂ 18 лет на данный момент еще не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Дапаглифлозин не продемонстрировал каких-либо признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении разовых доз до 500 мг (в 50 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека). У этих участников исследования наблюдалась глюкоза в моче в течение дозозависимого периода времени (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии или электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была сопоставима с частотой в группе плацебо. В клинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека) в течение 2 недель здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота возникновения гипогликемии была несколько выше, чем в группе плацебо, и не зависела от дозы. Частота побочных реакций, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была аналогична частоте в группе плацебо; клинически значимых дозозависимых изменений в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в сыворотке крови, не отмечалось.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, определяемое клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Сахарный диабет 2 типа

В клинических исследованиях диабета 2 типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином.

Проведена первичная оценка безопасности и переносимости в рамках заранее запланированного объединенного анализа 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и 2295 пациентов, получавших плацебо.

В клиническом исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (исследование DECLARE, см. раздел «Фармакодинамика») 8574 пациента получали дапаглифлозин в дозе 10 мг, а 8569 пациентов — плацебо в течение среднего времени экспозиции 48 месяцев. Всего было зарегистрировано 30 623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина.

Наиболее частым побочным эффектом в ходе клинических исследований были генитальные инфекции.

Сердечная недостаточность

В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина, а 2368 пациентов — плацебо в течение средней медианы времени 18 месяцев. В популяцию пациентов входили пациенты с сахарным диабетом 2 типа и без него, а также пациенты с рШКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м². В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему пациентов с сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка > 40 % (DELIVER) 3126 участников принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг, а 3127 — плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 27 месяцев. Популяция исследуемых включала пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без него, а также пациентов с рШКФ ≥ 25 мл/мин/1,73 м².

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Хроническая болезнь почек

В исследовании влияния дапаглифлозина на почки у пациентов с хронической болезнью почек (исследование DAPA-CKD) 2149 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина, а 2149 пациентов — плацебо в течение средней медианы времени 27 месяцев. Популяция исследуемых включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета, с рШКФ от ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 200 и ≤ 5000 мг/г). Лечение продолжали, если уровень рШКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м².

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Перечень побочных реакций

Приведенные ниже побочные реакции были выявлены в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни одна из них не была дозозависимой. Побочные реакции классифицируются по частоте и системам органов. Категории частоты определялись в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 1. Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованияха и пострегистрационный опыт применения

Система органов	Очень часто	Часто*	Нечасто**	Редко	Очень редко
Инфекции и инвазии		Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов*,б,в Инфекция мочевыводящих путей*, б, г	Грибковая инфекция**		Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье) б, ж
Со стороны обмена веществ и питания	Гипогликемия (при применении в комбинации с СС или инсулином) б		Уменьшение объема внеклеточной жидкости б, г Жажда**	Диабетический кетоацидоз (при применении при сахарном диабете 2 типа) б, ж, и
Со стороны нервной системы		Головокружение
Со стороны пищеварительной системы			Запор** Сухость во рту**
Со стороны кожи и её придатков		Сыпь			Ангиодема
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани		Боль в спине*
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Дизурия Полиурия*, д	Никтурия**		Тубулоинтерстициальный нефрит
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Зуд в области вульвы и влагалища** Зуд в области половых органов**
Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований		Повышенный гематокрит Сниженный почечный клиренс креатинина в течение начального леченияб Дислипидемия	Повышенный уровень креатинина в крови в течение начального леченияб Повышенный уровень мочевины в крови** Снижение массы тела**

^а В таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи в случае повышения или снижения уровня глюкозы в крови.

^б Дополнительную информацию можно найти в соответствующих разделах ниже.

^в К вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся, например, следующие предварительно определенные термины, предпочтительные для использования: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланнит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланнит, кандидоз половых органов, инфекция половых органов, инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

^г. К инфекциям мочевыводящих путей относятся следующие термины преимущественного использования, приведенные в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

^ґ К уменьшению объема внеклеточной жидкости относятся, например, следующие предварительно определенные термины преимущественного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

^д К полиурии относятся следующие термины преимущественного использования: поллакиурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.

^е Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем гематокрита составило 2,30 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33 % при применении плацебо. Показатели гематокрита > 55 % наблюдались у 1,3 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с 0,4 % пациентов, получавших плацебо.

^ЄСреднее изменение в процентах от исходного уровня при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составило соответственно: общий холестерин 2,5 % против 0,0 %; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6,0 % против 2,7 %; холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — 2,9 % против –1,0 %; триглицериды — –2,7 % против –0,7 %.

^жСм. раздел «Особенности применения».

^з Побочная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения. Приведённые ниже термины, относящиеся к сыпи, перечислены в порядке частоты воспроизведения в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь с зудом, макулезный сыпь, макуло-папулезный сыпь, пустулезный сыпь, везикулезный сыпь и эритематозный сыпь. В активно- и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапаглифлозин, N = 5936; все контрольные группы, N = 3403) частота сыпи была схожей при применении дапаглифлозина (1,4 %) и всех контрольных лекарственных средств (1,4 %).

Об этом сообщалось в клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа (DECLARE). Частота основана на годовом показателе.

*Наблюдались у ≥ 2 % пациентов и на ≥ 1 % и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

**Оценены исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥ 0,2 % пациентов и на ≥ 0,1 % и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

Описание отдельных побочных реакций

Вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов

В 13 объединенных исследованиях безопасности вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов наблюдались у 5,5 % и 0,6 % участников, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин (8,4 % и 1,2 % при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными побочными реакциями в виде генитальных инфекций было небольшим и сбалансированным: по 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.

В исследовании DAPA-HF ни один пациент не сообщал о серьезных побочных эффектах в виде инфекций половых органов в группе дапаглифлозина, в группе плацебо наблюдался один такой случай. В группе дапаглифлозина было 7 (0,3 %) пациентов с побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, и ни одного в группе плацебо. В исследовании DELIVER у 1 пациента (< 0,1 %) в каждой группе лечения было зафиксировано серьезное побочное явление в виде генитальной инфекции. В группе дапаглифлозина у 3 пациентов (0,1 %) были зафиксированы побочные явления, которые привели к прекращению лечения из-за генитальных инфекций. В то же время в группе плацебо не было ни одного такого пациента.

В исследовании DAPA-CKD у 3 (0,1 %) пациентов группы применения дапаглифлозина сообщалось о серьезных побочных реакциях в виде инфекций половых органов, в группе плацебо о таких случаях не сообщалось. В группе дапаглифлозина у трёх (0,1 %) пациентов возникли побочные реакции, приведшие к прекращению участия в исследовании из-за инфекций половых органов, а в группе плацебо ни у одного пациента не было зарегистрировано таких побочных реакций. Об инфекциях половых органов как о серьезных побочных явлениях или таких, которые привели к прекращению участия в исследовании, не сообщалось ни у одного из пациентов без сахарного диабета.

Сообщалось о случаях фимоза/приобретенного фимоза, сопровождавшихся инфекциями половых органов, и в некоторых случаях требовалось обрезание.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях гангрены Фурнье в пострегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы СГК2, в частности дапаглифлозин (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании DECLARE, посвящённом влиянию дапаглифлозина на исходы сердечно-сосудистых событий, проведённом с участием 17 160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и средней продолжительностью экспозиции 48 месяцев, было зарегистрировано в общей сложности 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей лечение дапаглифлозином, и 5 в группе плацебо.

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа базовой терапии, применявшейся в клинических исследованиях сахарного диабета.

В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии, в качестве дополнения к метформину или в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него) частота незначительных эпизодов гипогликемии была схожей (< 5 %) в различных группах лечения, включая группу плацебо, в течение периода лечения продолжительностью до 102 недель. Во всех исследованиях выраженные эпизоды гипогликемии встречались редко и с сопоставимой частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследованиях комбинаций с сульфонилмочевиной и инсулином частота гипогликемии была выше (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании комбинации с глимепиридом на 24-й и 48-й неделе незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепиридом (6,0 % и 7,9 % соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2,1 % и 2,1 % соответственно).

В исследовании комбинации с инсулином сообщалось об эпизодах выраженной гипогликемии у 0,5 % и 1,0 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин на 24-й и 104-й неделе соответственно, и у 0,5 % пациентов, получавших плацебо и инсулин, на 24-й и 104-й неделе. На 24-й и 104-й неделе незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3 % и 53,1 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и у 34,0 % и 41,6 % пациентов, получавших плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной продолжительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии не наблюдалось. Незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались у 12,8 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7 % пациентов, получавших плацебо, метформин и сульфонилмочевину.

В клиническом исследовании DECLARE не наблюдалось повышения риска тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщалось об эпизодах тяжелой гипогликемии у 58 (0,7 %) пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 83 (1,0 %) пациентов, получавших плацебо.

В исследовании DAPA-HF о случаях выраженной гипогликемии сообщалось у 4 (0,2 %) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DELIVER у 6 пациентов (0,2 %) группы дапаглифлозина и у 7 (0,2 %) пациентов группы плацебо были зафиксированы случаи выраженной гипогликемии, однако они наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

В исследовании DAPA-CKD об эпизодах выраженной гипогликемии сообщали у 14 (0,7 %) пациентов группы дапаглифлозина и у 28 (1,3 %) пациентов группы плацебо; такие эпизоды наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Уменьшение объема внеклеточной жидкости

В 13 объединенных исследованиях реакции, свидетельствующие об уменьшении объема внеклеточной жидкости (с учетом сообщений о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались у 1,1 % и 0,7 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно; серьезные побочные реакции возникали у < 0,2 % пациентов и распределились по частоте поровну между группами лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с эпизодами, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, распределилось поровну между группами лечения: 213 (2,5 %) и 207 (2,4 %) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьезные побочные реакции наблюдались у 81 (0,9 %) и 70 (0,8 %) пациентов в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном эпизоды распределились поровну между группами лечения в подгруппах по возрасту, применению диуретиков, артериальному давлению и применению ИАПФ/БРА II типа 1. У пациентов с исходной расчетной скоростью клубочковой фильтрации рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м² наблюдалось 19 эпизодов серьезных побочных реакций, свидетельствующих об уменьшении объема объёма внеклеточной жидкости в группе дапаглифлозина и 13 эпизодов в группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 170 (7,2 %) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5 %) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с серьезными проявлениями симптомов (23 [1,0 %]), свидетельствующих об уменьшении объема внеклеточной жидкости, по сравнению с группой плацебо (38 [1,6 %]). Результаты были схожими независимо от наличия сахарного диабета на исходном уровне и исходного показателя рШКФ. В исследовании DELIVER количество пациентов с серьезными проявлениями симптомов гиповолемии составило 35 (1,1 %) в группе дапаглифлозина и 31 (1,0 %) в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, свидетельствовавшими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 120 (5,6 %) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9 %) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 16 (0,7 %) пациентов с серьезными проявлениями симптомов, свидетельствовавших об уменьшении объема внеклеточной жидкости, по сравнению с 15 (0,7 %) пациентами в группе плацебо.

Диабетический кетоацидоз при сахарном диабете 2 типа

В клиническом исследовании DECLARE со средней продолжительностью экспозиции 48 месяцев эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов в группе дапаглифлозина в дозировке 10 мг и у 12 пациентов в группе плацебо. Наблюдавшиеся эпизоды равномерно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина 22 получали сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Провоцирующие факторы ДКА были такими, как и ожидалось, в популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании DAPA-HF случаи ДКА были зарегистрированы у 3 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни у одного — в группе плацебо. В исследовании DELIVER случаи ДКА были зафиксированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни у одного — в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD об эпизодах ДКА не сообщалось ни у одного пациента из группы дапаглифлозина, в группе плацебо эпизоды ДКА были зафиксированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Инфекции мочевыводящих путей

В 13 объединенных исследованиях безопасности инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с теми, кто получал плацебо (4,7 % против 3,5 % соответственно; см. раздел «Особенности применения»). В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE серьезные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже при приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг, чем при приеме плацебо: 79 (0,9 %) эпизодов по сравнению со 109 (1,3 %) эпизодами соответственно.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными побочными реакциями в виде инфекций мочевыводящих путей составило 14 (0,6 %) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7 %) в группе плацебо. Пять (0,2 %) пациентов с побочными реакциями были вынуждены прекратить участие в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. В исследовании DELIVER количество пациентов с серьезными побочными явлениями в виде инфекций мочевыводящих путей составило 41 (1,3 %) в группе дапаглифлозина и 37 (1,2 %) в группе плацебо. Эти побочные явления привели к прекращению лечения у 13 пациентов (0,4 %) в группе дапаглифлозина и у 9 пациентов (0,3 %) в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с серьезными побочными явлениями в виде инфекций мочевыводящих путей составило 29 (1,3 %) в группе дапаглифлозина и 18 (0,8 %) в группе плацебо. Побочные реакции, приведшие к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, развились у 8 (0,4 %) пациентов в группе дапаглифлозина и у 3 (0,1 %) пациентов в группе плацебо. Число пациентов без сахарного диабета, у которых сообщалось о серьезных побочных явлениях в виде инфекций мочевыводящих путей или о побочных явлениях, приведших к прекращению участия в исследовании из-за инфекций мочевыводящих путей, было схожим в группах лечения (6 [0,9 %] по сравнению с 4 [0,6 %] — с серьезными побочными явлениями и 1 [0,1 %] по сравнению с 0 — с побочными явлениями, приведшими к прекращению участия в исследовании, в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно).

Повышение уровня креатинина

Побочные реакции на лекарственное средство, связанные с повышением уровня креатинина, были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в крови и снижение скорости клубочковой фильтрации). В 13 объединенных исследованиях безопасности побочные реакции этой группы наблюдались у 3,2 % и 1,8 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходная рШКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м²) реакции этой группы наблюдались у 1,3 % и 0,8 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще наблюдались у пациентов с исходной рШКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73 м² (18,5 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9,3 % при применении плацебо).

Дальнейшее наблюдение за пациентами, у которых были зарегистрированы побочные явления со стороны почек, показало, что у большинства из них изменения уровня креатинина в сыворотке крови составляли ≤ 44 мкмоль/л (≤ 0,5 мг/дл) по сравнению с исходным уровнем. Уровень креатинина обычно временно повышался во время длительного лечения и возвращался к норме после прекращения терапии.

В клиническом исследовании DECLARE, в частности у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (оСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²), оСКФ со временем снижается в обеих группах лечения. Через 1 год среднее значение рШКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение рШКФ было несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

В исследованиях DAPA-HF и DELIVER как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо показатель рШКФ со временем снижался. В исследовании DAPA-HF исходное снижение среднего значения рШКФ в группе дапаглифлозина составило –4,3 мл/мин/1,73 м², а в группе плацебо — –1,1 мл/мин/1,73 м². Через 20 месяцев изменения показателя рШКФ (по сравнению с исходным уровнем) в группах исследования были сопоставимы: –5,3 мл/мин/1,73 м² при применении дапаглифлозина и –4,5 мл/мин/1,73 м² при применении плацебо. В исследовании DELIVER снижение среднего значения рШКФ через 1 месяц в группе дапаглифлозина составило –3,7 мл/мин/1,73 м², а в группе плацебо – –0,4 мл/мин/1,73 м². Через 24 месяца изменения показателя рШКФ (по сравнению с исходным уровнем) в группах исследования были сопоставимы: –4,2 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и –3,2 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD показатель рШКФ со временем снижался как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Начальное снижение (14-й день) средней рШКФ составило –4,0 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и –0,8 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение рШКФ по сравнению с исходным уровнем составило -7,4 мл/мин/1,73 м² в группе дапаглифлозина и -8,6 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо.

Дети

Профиль безопасности дапаглифлозина, наблюдавшийся в клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 лет с сахарным диабетом 2 типа (см. раздел «Фармакокинетика»), был аналогичен тому, что наблюдался в исследованиях с участием взрослых.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.

Дата последнего обновления. 24.07.2026