Аналоги Вазостат-Здоровье таблетки по 20 мг 30 шт. (10х3)
- Торговое название Вазостат
- Действующее вещество Симвастатин
- Лекарственная форма таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20мг
- Температура хранения от +15°C до +25°C
- Признак Отечественный
- Производитель Здоровье, ФК, ООО
- Страна Украина
- Условия отпуска По рецепту
- Код морион 81285
-
Особенности
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ВАЗОСТАТ-ЗДОРОВ’Я
Склад:
діюча речовина: simvastatin;
1 таблетка містить симвастатину 10 мг або 20 мг, або 40 мг;
допоміжні речовини:
дозування 10 мг або 20 мг: бутилгідроксіанізол (Е 320); кислота аскорбінова; кислота лимонна, моногідрат; целактоза (суміш лактози, моногідрату, і целюлози порошкоподібної (75:25)); кремнію діоксид колоїдний безводний; крохмаль картопляний; магнію стеарат; гіпромелоза; кандурин (срібний блиск), що містить алюмосилікат калію, титану діоксид (E 171); барвник «Сепісперс сухий жовтий R», що містить гіпромелозу, целюлозу мікрокристалічну, рибофлавін (Е 101); поліетиленгліколь 4000; титану діоксид (Е 171);
дозування 40 мг: бутилгідроксіанізол (Е 320); кислота аскорбінова; кислота лимонна, моногідрат; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; гіпромелоза; целюлоза мікрокристалічна; коповідон; натрію кроскармелоза; кандурин (срібний блиск), що містить алюмосилікат калію, титану діоксид (E 171); барвник «Сепісперс сухий жовтий R», що містить гіпромелозу, целюлозу мікрокристалічну, рибофлавін (Е 101); поліетиленгліколь 4000; титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, круглої форми з двоопуклою поверхнею від світло-жовтого до жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Після застосування внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізується у печінці з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що має високу інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) – ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА у мевалонат, початкову і найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину.
Доведено, що симвастатин знижує нормальні і підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ).
ЛПНЩ утворюються з ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і катаболізуються, головним чином, рецепторами з високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту препарату може складатись як зі зниження концентрації ХС ЛПДНЩ, так і зі стимуляції рецепторів ЛПНЩ, призводячи до зменшеного продукування і збільшеного катаболізму ХС ЛПНЩ. Рівні аполіпопротеїну B також значно падають під час лікування препаратом. Крім того, симвастатин помітно збільшує холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) і знижує рівень тригліцеридів у плазмі крові. В результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС до ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ.
Фармакокінетика. Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo у бета-гідроксикислоту, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається, головним чином, у печінці; швидкість гідролізу у плазмі крові людини дуже мала.
Фармакокінетичні властивості оцінювались з участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей і підлітків відсутні.
У людини симвастатин добре всмоктується і проходить екстенсивний первинний печінковий метаболізм. Виділення у печінку залежить від кровотоку у печінці. Печінка є первинним центром дії активної форми. Було виявлено, що доступність бета-гідроксикислоти у системному кровообігу після пероральної дози симвастатину становить менше 5 \% дози. Cmax активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через 1-2 години після застосування симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію.
Фармакокінетика однократної і багатократних доз симвастатину продемонструвала, що не відбувається ніякого накопичення препарату після багатократного застосування.
Зв’язування симвастатину і його активного метаболіту з білками плазми крові становить > 95 \%.
Симвастатин є субстратом CYP3A4. Основними метаболітами симвастатину, представленими у плазмі крові людини, є бета-гідроксикислота і 4 додаткові активні метаболіти. Існують дані, що після введення людині пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 годин 60 \% міченого препарату було виявлено у випорожненнях і 13 \% – у сечі. Виявлена у випорожненнях кількість представляє еквівалентний абсорбований препарат, що виділяється з жовчю, а також неабсорбований препарат.
Клінічні характеристики.
Показання.
Гіперхолестеринемія: лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньою.
Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад, аферезу ліпідів низької щільності) або якщо такі методи лікування не є належними.
Серцево-судинна профілактика: зниження серцево-судинної летальності і захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом, з нормальними або підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику і до іншої кардіопротективної терапії.
Протипоказання. Гіперчутливість до компонентів препарату. Захворювання печінки в активній фазі або незрозумілі і стійкі підвищення рівнів трансаміназ сироватки. Супутнє застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше, таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон. Супутнє застосування гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Існують дані взаємодії тільки у дорослих.
Взаємодії з ліпідознижувальними лікарськими засобами, які при застосуванні окремо можуть спричинити міопатію. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується під час супутнього застосування з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, яка призводить до підвищення рівня симвастатину у плазмі крові. При супутньому застосуванні симвастатину і фенофібрату немає жодного доказу того, що ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного окремого препарату. Немає достатніх даних фармакоспостереження і фармакокінетичних даних про інші фібрати. Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім застосуванням симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (? 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти).
Взаємодія з інгібіторами CYP3A4. Симвастатин – це субстрат CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4 підвищують ризик міопатії і рабдоміолізу шляхом підвищення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір і нефазодон. Супутнє застосування ітраконазолу призвело до підвищення більше ніж у 10 разів експозиції до симвастатинової кислоти (активного метаболіту бета-гідроксикислоти). Телітроміцин призвів до 11-кратного підвищення експозиції до симвастатинової кислоти.
Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином і нефазодоном протипоказана, а також з гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом. Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід призупинити терапію симвастатином на час застосування даних препаратів. Слід з обережністю проводити комбінування симвастатину з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом.
Флуконазол. Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, що асоціювався з супутнім застосуванням симвастатину і флуконазолу.
Циклоспорин. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні циклоспорину з симвастатином; тому застосування з циклоспорином протипоказане. Хоча механізм дії не повністю зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC для симвастатину відбувається, насамперед, частково через пригнічення CYP3A4.
Даназол. Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу зростає при поєднаному призначенні даназолу з симвастатином; тому застосування з даназолом протипоказане.
Гемфіброзил. Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 разу, можливо, через пригнічення шляху глюкуронізації. Супутнє застосування з гемфіброзилом протипоказане.
Фузидинова кислота. Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися під час супутнього застосування системної фузидинової кислоти і статинів. Супутнє застосування цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Механізм такої взаємодії (фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механізми) на даний час невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні наслідки) у пацієнтів, які застосовували цю комбінацію. Якщо вважається за необхідне застосування фузидинової кислоти, лікування симвастатином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою.
Аміодарон. Ризик міопатії і рабдоміолізу підвищується під час супутнього застосування симвастатину з аміодароном. Доза симвастатину не має перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які застосовують препарат супутньо з аміодароном.
Блокатори кальцієвих каналів.
• Верапаміл. Ризик міопатії і рабдоміолізу підвищується під час супутнього застосування верапамілу з симвастатином 40 мг або 80 мг. Супутнє застосування з верапамілом призводило до 2,3-кратного збільшення експозиції до симвастатинової кислоти, насамперед, частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не має перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які застосовують препарат супутньо з верапамілом.
• Дилтіазем. Ризик міопатії і рабдоміолізу підвищується під час супутнього застосування дилтіазему з симвастатином 80 мг. Супутнє застосування з дилтіаземом призводило до 2,7-кратного підвищення експозиції до симвастатинової кислоти, насамперед, частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза симвастатину не має перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які застосовують цей препарат супутньо з дилтіаземом.
• Амлодипін. Пацієнти, які застосовують амлодипін супутньо з симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. Супутнє застосування з амлодипіном призводило до 1,6-кратного збільшення експозиції до симвастатинової кислоти. Тому доза симвастатину не має перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які застосовують цей препарат супутньо з амлодипіном.
Помірні інгібітори CYP3A4. Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик появи міопатії.
Ніацин. Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім застосуванням з ліпідомодифікуючими дозами (? 1 г/день) ніацину. Супутнє застосування однократно дози 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з симвастатином 20 мг призводило до помірного підвищення AUC симвастатину і симвастатинової кислоти та концентрацій Cmax симвастатинової кислоти у плазмі крові.
Сік грейпфрута. Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищити концентрацію у плазмі крові препаратів, які метаболізуються під впливом CYP3A4. Збільшення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази після стандартного вживання 250 мл соку на день є мінімальним (становить приблизно 13 \% інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові і вимірюється AUC) і не має клінічного значення. Проте споживання великого об’єму соку значно підвищує рівень інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові, у зв’язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута при застосуванні симвастатину.
Колхіцин. Були повідомлення про міопатію і рабдоміоліз при супутньому застосуванні колхіцину та симвастатину у пацієнтів з порушенням функцій нирок. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які застосовують цю комбінацію.
Рифампіцин. Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходять довготривалу терапію рифампіцином (наприклад, при лікуванні туберкульозу), можлива втрата ефективності симвастатину. AUC для симвастатинової кислоти зменшувалась на 93 \% при супутньому введенні рифампіцину.
Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів. Симвастатин не має інгібуючого впливу на CYP3A4. Тому не очікують, що симвастатин впливатиме на концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються з участю CYP3A4.
Пероральні антикоагулянти. Існують дані, що симвастатин у дозі 20-40 мг на добу дещо підвищував ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, що визначався як міжнародне нормалізоване співвідношення, зростав в осіб без патологій від вихідного показника 1,7 до 1,8, а у пацієнтів з гіперхолестеринемією – від 2,6 до 3,4. Дуже рідко повідомлялося про підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення. У пацієнтів, які застосовують кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час потрібно визначати до початку терапії симвастатином, а також досить часто на початку лікування, щоб пересвідчитися, що не відбувалося жодної значної зміни протромбінового часу. Як тільки досягається стабільний рівень протромбінового часу, його подальший контроль варто проводити з інтервалами, що зазвичай рекомендуються для пацієнтів, які одержують терапію кумариновими антикоагулянтами. При зміні дозування або припиненні застосування симвастатину також необхідно проводити контроль протромбінового часу. Терапія симвастатином не асоціюється з кровотечею або змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не застосовували антикоагулянти.
Особливості застосування.
Міопатія/рабдоміоліз. Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м’язового болю, хворобливості або слабкості і супроводжується зростанням активності креатинкінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми. Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу з або без гострого порушення функцій нирок, зумовленого міоглобінурією; дуже рідко визначалися летальні наслідки. Ризик міопатії збільшується за рахунок високих рівнів інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові.
Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату.
Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які застосовують 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують інші препарати на основі статинової терапії з подібною ефективністю щодо зниження ХС ЛПНЩ. Тому дозу 80 мг симвастатину потрібно застосовувати тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією і з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування на нижчих дозах, і коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які застосовують 80 мг симвастатину і яким потрібен препарат взаємодії, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або альтернативний режим з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами.
Вимірювання креатинкінази. Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше ніж 5-кратне порівняно з верхньою межею норми) рівні слід повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.
Перед лікуванням. Усіх пацієнтів, що починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії і необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-яких м’язових болів неясного характеру, хворобливості у м’язах або м’язової слабкості.
Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів зі сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного початкового значення рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування у таких ситуаціях:
· літній вік (вік ? 65 років);
· жіноча стать;
· порушення функцій нирок;
· неконтрольований гіпотиреоз;
· наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язів;
· наявність в анамнезі м’язової токсичності, спричиненої статином або фібратом;
· зловживання спиртним.
У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, а також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м’язів при застосуванні фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу потрібно починати з обережністю.
При значному вихідному підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми) лікування не слід розпочинати.
Під час лікування. При виникненні болю, слабкості або спазмів під час застосування пацієнтом статину слід виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні, у разі відсутності серйозних фізичних навантажень, значно підвищені (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими і спричиняють щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази менше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми, то слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.
Якщо симптоми зникли і рівні креатинкінази повернулись до норми, слід розглянути повторне застосування того ж статину або альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем.
Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг. Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.
Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання виборних великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.
Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами. Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, а також з гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано.
Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшитися при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами.
Відповідно, щодо інгібіторів CYP3A4, застосування симвастатину з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином і нефазодоном протипоказано. Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час застосування даних препаратів (і розглянути варіант застосування альтернативного статину). Більше того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом. Слід уникати супутнього застосування грейпфрутового соку і симвастатину.
Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано. Через підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу доза симвастатину не має перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які застосовують симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату. Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів може спричинити міопатію, якщо застосовується окремо.
Симвастатин не слід застосовувати одночасно з фузидиновою кислотою. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних наслідків) у пацієнтів, які застосовували цю комбінацію. Пацієнтам, для яких застосування системної фузидинової кислоти є життєво важливим, лікування статином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою. Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутись до лікаря у разі появи у нього будь-яких симптомів слабкості у м’язах, болю або хворобливості. Терапію статином можна відновити через 7 днів після застосування останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність супутнього застосування симвастатину і фузидинової кислоти потрібно розглядати тільки у кожному окремому випадку та під ретельним медичним спостереженням.
Комбінованого застосування симвастатину у дозах понад 20 мг на добу разом із аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати.
Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому застосуванні симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC приблизно у 2-5 разів) може знадобитись коригування дози симвастатину. Для певних помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад, дилтіазему, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину.
Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювались із супутнім застосуванням інгібіторів ГМК-КoA-редуктази і ліпідомодифікуючих доз (? 1 г/день) ніацину; кожен із цих препаратів може спричинити міопатію, якщо застосовується окремо.
Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (? 1 г/день) ніацину або препаратами, що містять ніацин, повинні уважно зважити потенційну користь і ризики та повинні ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи будь-яких проявів і симптомів болю у м’язах, хворобливості або слабкості, зокрема впродовж перших місяців терапії, і при збільшенні дози будь-якого з цих препаратів.
Проміжний аналіз поточного дослідження клінічних результатів незалежного комітету з моніторингу безпеки визначив більшу, ніж очікувалось, частоту розвитку міопатії у пацієнтів китайської національності, які застосовували симвастатин 40 мг і нікотинову кислоту/ларопіпрант 2000 мг/40 мг. Тому слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зокрема дозами 40 мг або вище) супутньо з ліпідомодифікуючими дозами (? 1 г/день) ніацину або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при застосуванні статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікуючими дозами (? 1 г/день) ніацину або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азійського походження, які застосовують симвастатин супутньо з ліпідомодифікуючими дозами (? 1 г/день) ніацину або препаратами, що містять ніацин.
Вплив на печінку. Існують дані, що у декількох дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки (більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми). При перерві у застосуванні симвастатину або відміні препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ звичайно поступово верталася до вихідного рівня.
Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрації, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад 1 раз на півроку) впродовж першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функцій печінки слід повторити негайно і частіше проводити надалі. У разі, коли рівень трансаміназ наростає, особливо при стійкому перевищенні у 3 рази верхньої межі норми, препарат необхідно відмінити. Слід зауважити, що аланінамінотрансфераза може виходити з м’язової тканини, тому підвищення аланінамінотрансферази з креатинкіназою може вказувати на міопатію.
Рідко повідомлялося про летальне і нелетальне порушення функцій печінки у пацієнтів, які застосовували статини, у т. ч. симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами і/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування препаратом слід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову розпочинати застосування препарату.
Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають спиртним.
При лікуванні симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (менше ніж у 3 рази вище верхньої границі норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з’являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами і не потребували відміни терапії.
Цукровий діабет. Певні докази вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету у майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Пацієнтів з ризиком (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія) потрібно моніторувати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних настанов.
Інтерстиціальна хвороба легень. Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при застосуванні деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час довготривалої терапії. Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель і погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла і гарячка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, терапію статином слід припинити.
Офтальмологічне обстеження. За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на даний час дані не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.
Застосування пацієнтам літнього віку. Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком понад 65 років оцінювалась відносно зниження рівнів загального і ХС ЛПНЩ і виявлялась такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, які б виявлялись клінічно або за лабораторними показниками, не відмічено.
Препарат містить лактозу, що слід враховувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Препарат протипоказаний вагітним.
Безпека застосування препарату у вагітних не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень симвастатину з участю вагітних. Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоматкової експозиції до інгібіторів ГМК-КoA-редуктази. Однак аналіз приблизно 200 вагітних, за якими спостерігали проспективно і в яких протягом I триместру вагітності була експозиція до симвастатину або іншого подібного інгібітору ГМК-КoA-редуктази, частота вроджених аномалій була порівняною з такою у загальній популяції. Такої кількості випадків вагітності було статистично достатньо для виключення збільшення кількості вроджених аномалій у 2,5 разу і вище порівняно до частоти у загальній популяції.
Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які застосовували препарат або інший подібний інгібітор ГМК-КoA-редуктази, відрізняється від тієї, що спостерігається у загальній популяції, лікування матері препаратом може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначно впливати на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин препарат не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Препарат слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтвердження, що жінка не вагітна.
Невідомо, чи проникає симвастатин або його метаболіти у молоко матері. Оскільки значна кількість ліків проникає у материнське молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій, жінкам, які застосовують препарат, слід утриматись від годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Препарат не має жодного або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Однак при керуванні автомобілем або іншими механізмами слід врахувати, що зрідка можливе виникнення запаморочення.
Спосіб застосування і дози. Діапазон дозування препарату – від 5 до 80 мг перорально 1 раз на добу ввечері. Підбір дози препарату, у разі потреби, слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної добової дози 80 мг, що застосовується 1 раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування нижчими дозами, і коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики.
Гіперхолестеринемія. Пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися впродовж усього курсу лікування препаратом.
Зазвичай початкова доза становить 10-20 мг на добу, яка застосовується одноразово ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше як на 45 \%) зниження рівня ХС ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг 1 раз на добу ввечері. Підбір доз, у разі необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Рекомендована початкова доза препарату ? 40 мг на добу одноразово ввечері. Препарат слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.
Серцево-судинна профілактика. Звичайна доза препарату для пацієнтів з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно з дієтою і фізкультурою. Підбір доз, у разі необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.
Супутня терапія. Препарат ефективний як монотерапія, а також у комбінації із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід застосовувати або більше ніж за 2 години до, або не раніше ніж через 4 години після застосування секвестранту жовчних кислот.
Для пацієнтів, які застосовують препарат одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу, або з фенофібратом, доза препарату не має перевищувати 10 мг/день. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом застосовують аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза препарату не має перевищувати 20 мг.
Дозування при порушенні функцій нирок. Для пацієнтів з помірним порушенням функцій нирок немає необхідності зміни дозування.
Для пацієнтів з тяжким порушенням функцій нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозі 10 мг на добу і, якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.
Застосування пацієнтам літнього віку. Немає потреби у коригуванні дози.
Застосування дітям і підліткам (10-17 років). Для дітей і підлітків (хлопці вікової стадії Таннера ІІ і старші та дівчата, у яких, принаймні, 1 рік присутній менструальний цикл) віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям і підліткам слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином.
Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування у педіатрії. Підбір дози слід проводити з інтервалами у 4 тижні або більше.
Досвід застосування препарату дітям препубертатного віку обмежений.
Діти. Існують дані, що безпеку і ефективність симвастатину для пацієнтів віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали у ході контрольованого клінічного дослідження з участю хлопців вікової стадії Таннера ІІ та старших і дівчат, у яких, принаймні, 1 рік присутній менструальний цикл. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, які застосовували симвастатин, загалом був подібний до такого у пацієнтів, які застосовували плацебо. Дози понад 40 мг не досліджувалися у даної групи пацієнтів. У цьому дослідженні не було зафіксовано впливу симвастатину на ріст і статевий розвиток дітей, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток.
Дівчаток слід проконсультувати щодо наявних методів контрацепції при застосуванні симвастатину. Для пацієнтів віком до 18 років ефективність і безпеку не досліджували впродовж періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; віддалені ефекти на фізичний, розумовий і статевий розвиток невідомі.
Симвастатин не досліджувався у пацієнтів віком до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.
Передозування. На даний час відомі кілька випадків передозування. Максимальна застосована доза становила 3,6 г. Всі пацієнти одужали без наслідків. Не існує специфічного лікування передозування. У разі передозування слід застосовувати симптоматичні і підтримуючі заходи.
Побічні реакції.
З боку системи крові і лімфатичної системи: анемія.
Психічні порушення: безсоння, депресія.
З боку нервової системи: головний біль, парестезія, запаморочення, периферична невропатія, порушення пам’яті.
Респіраторні, торакальні і медіастинальні порушення: інтерстиціальна хвороба легенів.
З боку травної системи: запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи: гепатит/жовтяниця, летальне і нелетальне порушення функцій печінки.
З боку шкіри і підшкірних тканин: висипання, свербіж, алопеція.
З боку скелетно-м’язового апарату і сполучної тканини: міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз з або без гострого порушення функцій нирок, міалгія, м’язові спазми, тендинопатія, іноді ускладнена розривом.
З боку репродуктивної системи: еректильна дисфункція.
Загальні порушення: астенія.
Зрідка повідомлялося про синдром гіперчутливості, який включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена швидкість осідання еритроцитів, артрит і артралгія, кропив’янка, світлочутливість, гарячка, припливи, диспное і слабкість.
Дослідження: підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази і гамаглютамілтранспептидази), лужної фосфатази, сироваткової креатинкінази.
При застосуванні статинів, включаючи симвастатин, повідомлялося про підвищення HbA1c і рівнів глюкози сироватки у стані натще.
Зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад, втрата пам’яті, забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому, випадки були несерйозними і оборотними після припинення застосування статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до років) і зникнення симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.
Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази у сироватці, які не зникають, незважаючи на припинення застосування статинів, ознаками некротизуючої міопатії на біопсії м’язів без значного запалення, поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів.
При застосуванні деяких статинів повідомлялося про такі додаткові побічні явища:
- розлади сну, включаючи нічні кошмари;
- статева дисфункція;
- цукровий діабет: частота появи залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ? 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).
Діти і підлітки (віком 10-17 років): профіль безпеки і переносимості у пацієнтів, які застосовували симвастатин, був загалом подібний до такого у пацієнтів, які застосовували плацебо; довготривалі ефекти на фізичний, розумовий і статевий розвиток невідомі (див. розділ «Діти»). Немає достатньої кількості даних після 1 року лікування.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Упаковка. Таблетки № 10х3 у блістерах у коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров’я».
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Україна, 61013, м. Харків, вул. Шевченка, 22.
Состав
Действующее вещество: симвастатин;
1 таблетка содержит симвастатина 10 мг или 20 мг или 40 мг;
Другие составляющие:
Дозировка 10 мг или 20 мг: бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая; лимонная кислота, моногидрат; целактоза (смесь лактозы, моногидрата и целлюлозы порошкообразной (75:25)); кремния диоксид коллоидный безводный; крахмал картофельный; магния стеарат; гипромелоза; кандурин (серебряный блеск), содержащий алюмосиликат калия, диоксид титана (E 171); краситель «Сеписперс сухой желтый R», содержащий гипромелозу, микрокристаллическую целлюлозу, рибофлавин (Е 101); полиэтиленгликоль 4000; титана диоксид (Е 171);
Дозировка 40 мг: бутилгидроксианизол (Е 320); кислота аскорбиновая; лимонная кислота, моногидрат; лактоза, моногидрат; магния стеарат; гипромелоза; целлюлоза микрокристаллическая; коповедон; натрия кроскармелоза; кандурин (серебряный блеск), содержащий алюмосиликат калия, диоксид титана (E 171); краситель «Сеписперс сухой желтый R», содержащий гипромелозу, микрокристаллическую целлюлозу, рибофлавин (Е 101); полиэтиленгликоль 4000; титана диоксида (Е 171).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы с выпуклой поверхностью от светло-желтого до желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа . Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) – фермента, превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию холестерина биосинтеза. Доказано, что симвастатин снижает нормальный и повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатин может состоять как из снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и по стимуляции рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНП. Уровень аполипопротеина B также значительно снижается при применении симвастатина. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.
Фармакокинетика
Симвастатин является легко гидролизующимся неактивным лактоном, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала.
Фармакокинетические свойства оценивались при участии взрослых. Фармакокинетические данные по отношению к детям и подросткам отсутствуют.
Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный метаболизм печени. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром активной формы. Было обнаружено, что поступление бета-гидроксикислоты в системное кровообращение после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5%. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема симвастатина. Сопутствующее употребление пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократной доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного средства после многократного применения.
Деление. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет >95%.
Вывод. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60% меченого препарата было обнаружено в фекалиях и 13% - в моче. Обнаруженное в фекалиях количество представляет эквивалентное абсорбированное лекарственное средство, выделяемое с желчью, а также неабсорбированное лекарственное средство. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой в среднем выводится только 0,3% дозы.
Симвастатиновая кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.
Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Особые группы пациентов.
Полиморфизм SLCO1B1.
У носителей аллеля c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% – у гетерозиготных носителей (СТ) аллели С и 221% у гомозиготных носителей (СС) по сравнению с пациентами с наиболее распространенным генотипом (ТТ). Аллель С у пациентов европеоидной расы встречается с частотой 18%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).
Показания
Гиперхолестеринемия
Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточен.
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другому липидоснижающему лечению (например, аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не приемлемы.
Сердечно-сосудистая профилактика
Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальным или повышенным уровнем холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармак»). .
Противопоказания
Гиперчувствительность к симвастатину или любой составляющей препарата. Заболевание печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровней трансаминаз сыворотки. Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC приблизительно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин и лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). В случае гомозиготной семейной гиперхолестеринемии пациентам, получающим ломитапид, симвастатин в дозах более 40 мг противопоказан (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Несколько механизмов действия лекарственного средства могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые действия ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза.
Обратитесь к инструкции по медицинскому применению на все одновременно используемые препараты для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или возможности изменений, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и режимов применения.
Есть данные взаимодействия только у взрослых.
Фармакодинамическое взаимодействие
Взаимодействия с липидоснижающими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном введении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровней симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Относительно комбинации симвастатина и фенофибрата нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата. Относительно других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.
Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетическое взаимодействие
Рекомендации по одновременному применению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. также разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза
|
Препараты взаимодействия |
Соответствующие рекомендации |
|
Мощные ингибиторы CYP3A4, например итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревер, телопровер, нефазодон, гбицистат, цикл |
Противопоказаны при приеме симвастатина |
|
Другие фибраты (за исключением фенофибрата) |
Не превышать 10 мг симвастатина в сутки |
|
Фузидиновая кислота |
Не рекомендуется с симвастатином |
|
Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сут) |
Не рекомендуется назначать вместе с симвастатином пациентам азиатского происхождения |
|
Амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем, элбасвир, гразопревир |
Не превышать 20 мг симвастатина в сутки |
|
Ломитапид |
Пациентам с ГоСГ симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг/сут. |
|
Грейпфрутовый сок |
При приеме симвастатина избегать употребления грейпфрутового сока. |
Воздействие других лекарственных средств на симвастатин.
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин – это субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза вследствие повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепроверь, телопровер, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобистат. Сопутствующий прием итраконазола приводил к повышению более чем в 10 раз экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты). Телитромицин привел к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с лекарственными препаратами. брозилом, циклоспорином и даназолом (см. «Противопоказания»). Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Следует с осторожностью комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).
Флуконазол. Изредка сообщали о случаях рабдомиолиза, которые ассоциировались с сопутствующим приемом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).
Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при сочетанном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью ясен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит, прежде всего, вследствие угнетения CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1.
Донозол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при сочетанном назначении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно вследствие угнетения пути глюкуронизации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано.
Фузидиновая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сопутствующем приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) неизвестен. Были сообщения о рабдомиолезе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Сопутствующий прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Если необходимо систематическое лечение фузидиновой кислотой, терапию симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Сопутствующий прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме.
Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В процессе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствующе амиодарону.
Блокираторы кальциевых каналов.
• Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием верапамила привел к 2,3-кратному увеличению AUC симвастатиновой кислоты, прежде всего вследствие угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя верапамилу.
• Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с дилтиаземом привел к 2,7-кратному повышению AUC симвастатиновой кислоты, прежде всего вследствие угнетения CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя дилтиазему.
• Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин в сочетании с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием с амлодипином привел к 1,6-кратному увеличению AUC симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя амлодипину.
• Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном применении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.
Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).
Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1 . Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее применение лекарственных средств, известных как ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В процессе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократно 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с 20 мг симвастатина привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) симвастатиновой кислоты.
Сок грейпфрута. Сок грейпфрута ингибирует активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление большого количества сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызвало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому при лечении симвастатином следует избегать употребления сока грейпфрута.
Колхицын. Были сообщения о миопатии и рабдомиолизе при сопутствующем приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.
Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которые проходят длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулеза) возможна потеря эффективности симвастатина. В процессе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при сопутствующем введении рифампицина.
Воздействие симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего воздействия на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4.
Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, а в другом – больные гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20–40 мг/сут умеренно увеличивал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, которое определяли как международное нормализованное соотношение (МЧС), рос с начального значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и больных соответственно. В очень редких случаях наблюдались повышенные показатели МЧС. У больных, которые лечатся кумариновыми антикоагулянтами, следует проверять протромбиновое время перед началом терапии симвастатином и довольно часто – в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации протромбинового времени его можно проверять через интервалы времени, обычно рекомендуемые для больных, лечимых кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы или отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменения протромбинового времени.
Особенности применения
Миопатия/рабдомиолиз . Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или слабости и сопровождается ростом активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхнего предела нормы (ВМН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без острой почечной недостаточности, обусловленной миоглобинурией; очень редко сообщали о летальных случаях. Риск миопатии увеличивается вследствие высокой ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорта. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (приблизительно 60%) из которых были вовлечены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0, 61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. Во время этих исследований пациенты тщательно наблюдали и были исключены некоторые, одновременно используемые лекарственные средства, которые вступали в потенциальное взаимодействие.
В процессе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средний период наблюдения – 6,7 года), частота миопатии составила примерно 1,0% по сравнению с 0,02% у пациентов, принимавших 20 мг/сут. Приблизительно половина из этих случаев миопатии наблюдались в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).
Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таким у пациентов, получающих терапию, основанную на других статинах с подобной эффективностью снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым необходимо одновременно применять лекарственное средство, которое может потенциально взаимодействовать, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный статин с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составила примерно 0,05% у пациентов-некитайцев (n=7367). ) по сравнению с 0,24% у пациентов-китайцев (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, с осторожностью следует применять симвастатин пациентам азиатского происхождения и назначать им наименьшую дозу.
Снижена функция белков-переносчиков. При пониженной функции печеночных белков переносчиков ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции возможно как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипа.
У пациентов-носителей аллеля гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллеля С (которые обозначают как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15%, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения корысть-риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.
Измерение креатинкиназы . Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня креатинкиназы (более 5-кратного по сравнению с ВМН) следует провести повторное измерение через 5–7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением. У всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, следует предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:
пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет); женский пол; нарушение функции почек; неконтролируемый гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом; злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента имелось нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз ВМН) лечение не следует начинать.
Во время лечения. При возникновении болей, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровень креатинкиназы. Если обнаружено, что этот уровень, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышен (5 раз ВМН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы очень редко во время или после лечения статинами наблюдались случаи иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»).
Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы вернулся в норму, следует рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
Терапию симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-например фазодон, лекарственными средствами, содержащие кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.
Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, , противопоказано (см · разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином во время применения данных препаратов и рассмотреть вариант применения альтернативного статина. Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина.
Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимо сопутствующий прием симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом частном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.
Комбинированное применение симвастатина в дозах более 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).
Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, оказывающие умеренное ингибирующее влияние на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. В случае сопутствующего применения некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза – 20 мг симвастатина (см. «Способ применения и дозы»).
Симвастатин является субстратом эфлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP следует корректировать дозу симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоA-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с езетимибом в дозе мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатином с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Следует тщательно наблюдать за пациентами относительно появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности, в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.
В исследовании частота развития миопатии составила примерно 0,24% среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24% пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе. мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г/сут) никотиновой кислоты) не рекомендуется.
Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсических эффектов может походить на таковой при приеме ниацина.
Воздействие на печень. В процессе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (в 3 раза ВМН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.
Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года. лечение. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. Если уровень трансаминаз возрастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза ВМН, препарат необходимо отменить. Следует отметить, что аланинаминотрансфераза может выделяться из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).
В постмаркетинговый период редко сообщали о печеночной недостаточности (в том числе летальной) у пациентов, принимавших статины, учитывая симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения симвастатином следует немедленно прервать терапию. Если не найдена другая причина таких симптомов, не следует снова начинать прием симвастатина.
Препарат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем.
При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщали об умеренном (раз ВМН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не нуждались в отмене терапии.
Сахарный диабет. Есть доказательства того, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, поэтому он не должен являться причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически согласно национальным установкам.
Интерстициальная заболевание легких. О случаях интерстициальной болезни легких сообщали при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно во время длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Подходящие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозрение, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, терапию статином следует прекратить.
Офтальмологическое обследование. При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием старения. Известные на сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение пациентам пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП и проявлялась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных реакций, проявляющихся клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать этот препарат. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.
Применение в период беременности и кормлении грудью
Беременность.
Препарат противопоказан беременным.
Безопасность применения препарата беременным не установлена. Не было проведено никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Однако анализ примерно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и у которых в течение первого триместра была экспозиция к симвастатину или другому подобному ингибитору ГМК-КоA-редуктазы, частота врожденных аномалий была сравнима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было достаточно статистически для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с частотой в общей популяции. Хотя нет никакого доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, применявших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КoA-редуктазы, отличается от таковой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната. Атеросклероз является хроническим действием. Прекращение приема липидоснижающих средств во время беременности обычно оказывает незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, пытающимся забеременеть или у них есть подозрение, что они беременны. Симвастатин следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна.
Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко женщин. Поскольку значительное количество лекарства выделяется в грудное молоко, а также из-за большого риска серьезных побочных реакций женщинам, принимающим симвастатин, следует воздержаться от кормления грудью.
Фертильность. Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами
Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем или работе с другими механическими средствами следует учесть, что в течение периода постмаркетингового применения изредка поступали сообщения о головокружении.
Способ применения и дозы
Диапазон дозировки симвастатина – от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. В случае необходимости дозу симвастатина следует увеличивать с интервалами не менее 4 нед до максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения низшими дозами, и когда ожидается, что польза будет превосходить потенциальный риск (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).
Гиперхолестеринемия.
Пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую он должен соблюдать в течение всего курса лечения симвастатином.
Обычно начальная доза симвастатина составляет 10–20 мг/сут, которую принимают однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более 45%) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки, вечером. В случае необходимости подбор доз следует производить способом, изложенным выше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия .
Учитывая результаты контролируемого клинического исследования, рекомендованная начальная доза симвастатина – 40 мг/сут однократно, вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно.
Для пациентов, одновременно с симвастатином принимающих ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Сердечно-сосудистая профилактика.
Обычная доза симвастатина для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг/сут однократно, вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. В случае необходимости подбор доз следует производить способом, изложенным выше.
Сопутствующая терапия.
Препарат эффективен как монотерапия, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за 2 часа до, либо через 4 ч после приема секвестранта желчных кислот. Для пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания») или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно с симвастатином принимающих амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Почечная недостаточность.
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Применение пациентам пожилого возраста. Нет необходимости в корректировке дозы.
Применение для детей и подростков (10-17 лет).
Для детей и подростков (ребята по возрасту II по Таннеру и старшие и девушки, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать при лечении симвастатином.
Рекомендуемые дозы – 10–40 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно целям лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 нед или более. Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.
Безопасность и эффективность применения доз свыше 40 мг/сут детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детстве для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.
Дети.
Безопасность и эффективность применения симвастатина для пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в процессе контролируемого клинического исследования с участием ребят в возрасте II по Таннеру и старших и девушек, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был похож на пациентов, принимавших плацебо. Дозы свыше 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на длительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Фармакодинамика» «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Девочек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и кормления грудью»). Для пациентов до 18 лет эффективность и безопасность применения препарата не исследовали в течение периодов лечения продолжительностью дольше 48 недель; удаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Симвастатин не исследовался у пациентов до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.
Передозировка
На сегодняшний день известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты поправились без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. При передозировке следует проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия.
Побочные реакции
Частота указанных ниже побочных реакций, о которых сообщили во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в процессе больших длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В HPS отмечались только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S записывались все указанные ниже побочные реакции. Если в процессе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приеме плацебо, и подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные реакции классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267), профили безопасности были сравнимы у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и пациентов, принимавших плацебо в среднем В течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных реакций сравнимы (4,8% у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла 3 раза выше ВМН, подтвержденное повторным анализом) произошло у 0,21% (n=21) пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, по сравнению с 0,09% (n=9) пациентов, принимавших плацебо.
Частота побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100,
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко анемия.
Со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилаксия.
Психические нарушения. Очень редко: бессонница. Частота неизвестна: депрессия.
Со стороны нервной системы. Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая невропатия. Очень редко: нарушение памяти.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Частота неизвестна: интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Гепатобилиарные нарушения. Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Редко: сыпь, зуд, алопеция.
Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани. Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с или острой почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.
* Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, по сравнению с пациентами, принимавших препарат в дозе 20 мг/сут (0,1% против 0,02% соответственно).
Частота неизвестна: тендинопатия, иногда осложненная разрывом, ИОНМ**.
** Очень редко наблюдались случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особо. Миопатия/рабдомиолиз»).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Частота неизвестна: эректильная дисфункция.
Общие нарушения и нарушения приема. Редко: астения. Изредка сообщали о синдроме повышенной чувствительности, который включал некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчовидный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, чувствительность слабость.
По исследованиям. Редко: повышение уровня сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы) (см. разделы «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).
При приеме статинов, включая симвастатин, сообщалось о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки в состоянии натощак.
В процессе постмаркетингового периода изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были нетяжелыми и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было разным.
При приеме некоторых статинов сообщали о дополнительных побочных реакциях: расстройства сна, включая ночные ужасы; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м 2 , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Дети и подростки (10–17 лет)
В процессе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возрастной стадии II по Таннеру и выше и девушки, у которых один год имеется менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости в пациентов, принимавших симвастатин, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Длительное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после одного года лечения (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Срок годности
3 года. Нельзя применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
Таблетки №10х3 в блистерах в коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью «Фармацевтическая компания Здоровье».
Адрес
Украина, 61013, Харьковская обл., город Харьков, улица Шевченко, дом 22.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины - http://www.drlz.com.ua/
Препараты для снижения уровня холестерина
Обратите внимание, что цены на препараты, указанные на сайте, актуальны только при онлайн-заказе. Цены на медикаменты в аптеках нашей сети могут отличаться от указанных.