Отзывы покупателей о Вазилип таблетки по 40 мг 28 шт. (7х4)
- Торговое название Вазилип
- Действующее вещество Симвастатин
- Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Температура хранения от +15°C до +25°C
- Признак Импортный
- Производитель KRKA, d.d.
- Страна Словения
- Условия отпуска По рецепту
-
Особенности
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Вазиліп®
(Vasilip®)
Склад:
діюча речовина: симвастатин;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 40 мг симвастатину;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, бутилгідроксіанізол (Е 320), кислота лимонна безводна, кислота аскорбінова, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;
плівкова оболонка: гіпромелоза, тальк, пропіленгліколь, титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі, злегка двоопуклі, білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеним краєм та з насічкою з одного боку.
Фармакотерапевтична група.
Гіполіпідемічні засоби, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.
Код АТX С10А А01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка
Після перорального прийому симвастатин із неактивного лактону гідролізується у печінці до відповідної активної бета-гідроксикислотної форми, яка має потужну активність у гальмуванні ГМГ-КоА-редуктази (3-гідроксі-3-метил-глутарил коензим А редуктази). Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА на мевалонат (початкова і лімітувальна стадія біосинтезу холестерину).
Підтверджено, що симвастатин знижує як нормальні, так і підвищені концентрації ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюються з ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і переважно катаболізуються високоспорідненими рецепторами ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту симвастатину може бути пов’язаний як зі зниженням концентрації холестерину ЛПДНЩ (Х-ЛПДНЩ), так і з індукцією рецепторів ЛПНЩ, що призводить до скорочення продукування та підвищення катаболізму холестерину ЛПНЩ (Х-ЛПНЩ). Також при застосуванні симвастатину істотно знижується рівень аполіпопротеїну B. Крім того, симвастатин помірно збільшує рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (Х-ЛПВЩ) і знижує рівень тригліцеридів у плазмі. У результаті цих змін зменшуються співвідношення загального холестерину до Х-ЛПВЩ і Х-ЛПНЩ до Х-ЛПВЩ.
Ішеміча хвороба серця (ІХС)
У дослідженні HPS (Heart Protection Study) результат терапії симвастатином було оцінено у 20536 пацієнтів (віком від 40 до 80 років) із гіполіпідемією чи без неї, з ішемічною хворобою серця та іншими оклюзійними артеріальними захворюваннями або цукровим діабетом. У цьому дослідженні, яке тривало близько 5 років, 10 269 пацієнтів приймали симвастатин у дозі 40 мг на день, 10267 пацієнтів приймали плацебо. На початку дослідження 6793 пацієнти (33 \%) мали рівень ЛПНЩ нижче 116 мг/дл, 5063 пацієнти (25 \%) мали рівень від 116 мг/дл до 135 мг/дл, 8680 пацієнтів (42 \%) мали рівень більше 135 мг/дл.
Лікування симвастатином у дозі 40 мг на день порівняно з плацебо значно зменшує летальність з різних причин у пацієнтів (1328, або 12,9 \%, проти 1507, або 14,7 \%, відповідно; р=0,0003), у зв’язку зі зменшенням летальності від інфаркту міокарда на 18 \% (587, або 5,7 \%, проти 707, або 6,9 \%; р=0,0005; зниження абсолютного ризику 1,2 \%). Зниження летальності від несудинних захворювань не досягло статистичної значущості. Також симвастатин зменшує ризик великих коронарних приступів (складений кінцевий показник із нелетального інфаркту міокарда та летальності від ІХС) на 27 \% (р<0,0001). Симвастатин зменшує потребу у проходженні процедури реваскуляції коронарних артерій (у тому числі аортокоронарне шунтування або транслюмінальна коронарна ангіопластика) та процедури реваскуляції периферичних та некоронарних судин на 30 \% (р<0,0001) та 16 \% (р=0,006) відповідно.
Симвастатин зменшує ризик виникнення інсульту на 25 \% (р<0,0001), ішемічного інсульту –на 30 \% (р < 0,0001). Крім того, у підгрупі пацієнтів із цукровим діабетом симвастатин зменшує ризик розвитку макроваскулярних ускладнень, а отже необхідність процедури реваскуляції периферичних судин (хірургія чи ангіопластика), ампутації нижніх кінцівок, а також знижує ризик виникнення виразок на ногах на 21 \% (р = 0,0293). Пропорційне зниження частоти подій було однаковим у кожній підгрупі досліджуваних пацієнтів: без коронарних захворювань але із серцево-судинними захворюваннями чи периферичними захворюваннями судин, чоловіків та жінок у віці до або після 70 років, із наявністю або відсутністю гіпертензії на початку досліджень, зокрема із рівнем холестерину ЛПНЩ нижче 3,0 ммоль/л.
У дослідженні 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) вплив на загальну летальність був оцінений на 4444 пацієнтах із ІХС та рівнем холестерину 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). У цьому багатоцентровому рандомізованому подвійно-сліпому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнти зі стенокардією або перенесеним інфарктом міокарда (ІМ) лікувалися за допомогою дієти зі звичайним доглядом, симвастатином у дозі 20-40 мг на день (n=2221) або плацебо (n=2223) із середньою тривалістю лікування 5,4 року. Симвастатин зменшує ризик летального наслідку на 30 \% (зниження абсолютного ризику 3,3 \%). Ризик летального наслідку від ІХС було зменшено на 42 \% (зниження абсолютного ризику 3,5 \%). Симвастатин також зменшує ризик випадків великих коронарних приступів (летальний наслідок від ІХС та безсимптомний нелетальний інфаркт міокарда) на 34 \%. Крім того, симвастатин значно знижує ризик летальних та нелетальних випадків серцево-судинних захворювань (інсульт та транзиторна ішемічна атака) на 28 \%. Немає статично значущої відмінності між групами у разі летального наслідку не від серцево-судинних захворювань.
Первинна гіперхолестеринемія та комбінована гіперліпідемія
У дослідженнях, де порівнюються ефективність та безпечність симвастатину у дозі 10 мг, 20 мг, 40 мг та 80 мг на день у пацієнтів із гіперхолестеринемією, середнє зниження холестерину ЛПНЩ було 30 \%, 38 \%, 41 \% та 47 \% відповідно. У дослідженнях пацієнтів із комбінованою (змішаною) формою гіперліпідемії, які приймали 40 мг та 80 мг симвастатину, середнє зниження тригліцеридів було 28 \% та 33 \% відповідно (плацебо 2 \%), а середні збільшення холестерину ЛПВЩ становили відповідно 13 та 16 \% (плацебо 3 \%) відповідно.
Фармакокінетика.
Симвастатин – неактивний лактон, in vivo легко гідролізується утворюючи бета-гідроксикислотний потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінці; швидкість гідролізу у плазмі крові людини є дуже низькою.
Абсорбція
Симвастатин добре всмоктується і піддається екстенсивній екстракції у печінці при первинному проходженні. Екстрагування у печінці залежить від печінкового кровотоку. Печінка є основним місцем дії активної форми. Після перорального прийому симвастатину наявність бета-гідроксикислоти у системному кругообігу становить менше 5 \% дози. Максимальна концентрація активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через 1-2 години після прийому симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію препарату.
Фармакокінетичні дослідження прийому однієї або кількох доз симвастатину показали, що після багаторазового прийому препарату не відбувається накопичення лікарського засобу.
Розподіл
Зв’язування симвастатину та його активних метаболітів з білками плазми крові становить ? 95 \%.
Виведення
Симвастатин є субстратом CYP3A4. Основними метаболітами симвастатину у плазмі крові людини є бета-гідроксикислота та 4 додаткові активні метаболіти. Після перорального прийому симвастатину, міченого радіоактивним ізотопом, 13 \% препарату виводиться із сечею і 60 \% з фекаліями протягом 96 годин. Речовина, знайдена у фекаліях, являє собою частину адсорбованого лікарського засобу, що виводиться з жовчю, та частину препарату, що не абсорбувалась. Після внутрішньовенного введення метаболіту бета-гідроксикислоти, його період напіврозпаду становить 1,9 години. У середньому лише 0,3 \% внутрішньовенної дози виводиться із сечею у формі інгібіторів.
Клінічні характеристики.
Показання.
Гіперхолестеринемія
Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньою.
Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії, як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ліпідів низької щільності), якщо такі методи лікування не є достатніми.
Серцево-судинна профілактика
Зниження серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом, з нормальними або підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Протипоказання.
Гіперчутливість до симвастатину або до будь-якого іншого компонента препарату.
Захворювання печінки у гострій стадії або стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові невідомого генезу;
Супутній прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу.
Вагітність або період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Взаємодії вивчали лише у дорослих.
Фармакодинамічні взаємодії
Взаємодія з гіполіпідемічними лікарськими засобами, що можуть спричинити міопатію
Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з фібратами і ніацином (нікотинова кислота) ? 1 г/добу. Окрім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, що призводить до збільшення рівня симвастатину у плазмі. Немає жодного доказу, що при одночасному застосуванні симвастатину і фенофібрату ризик розвитку міопатії вищий, ніж при застосуванні цих препаратів окремо. Щодо інших фібратів немає належних даних з фармаконагляду і фармакокінетики. У поодиноких випадках виникнення міопатії/рабдоміолізу асоціюється із сумісним застосуванням симвастатину та ліпідознижувальної дози ? 1 г/добу ніацину.
Фармакокінетичні взаємодії
Рекомендації для застосування засобів, що вступають у взаємодію, наведено у таблиці нижче.
Взаємодії лікарських засобів, пов’язані зі зростанням ризику міопатії/рабдоміолізу
Речовини, що вступають у взаємодію
Рекомендації
Потужні інгібітори CYP3A4:
ітраконазол
кетоконазол
позаконазол
вориконазол
еритроміцин
кларитроміцин
телітроміцин
інгібітори протеази ВІЛ (нелфінавір)
боцепревір
телапревір
нефазодон
циклоспорин
даназол
гемфіброзил
протипоказане застосування разом із симвастатином
Інші фібрати (за винятком фенофібрату)
не перевищувати щоденної дози 10 мг симвастатину
Аміодарон
амлодипін
верапаміл
дилтіазем
не перевищувати 20 мг симвастатину на добу
Фузидинова кислота
не рекомендується із симвастатином
Грейпфрутовий сік
рекомендовано уникати вживання
Вплив інших лікарських засобів на симвастатин
Взаємодії з участю CYP3A4
Симвастатин є субстратом цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 підвищують ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу внаслідок зростання концентрації ГМГ-КоА-редуктази у плазмі під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір та нефазодон. Супутній прийом ітраконазолу призводить до зростання експозиції симвастатинової кислоти (активного метаболіту бета-гідроксикислоти) більш ніж у 10 разів, телітроміцину – більш ніж у 11 разів.
Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ (нелфінавір), боцепревіром, телапревіром еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом протипоказана (див. розділ «Протипоказання»). Якщо лікування потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC в 5 разів або більше) неможливо уникнути, терапію симвастатином потрібно припинити на час проведення курсу лікування. Застосування симвастатину з деякими іншими менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом і дилтіаземом – слід проводити з обережністю.
Флюконазол
Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, що асоціювався з супутнім прийомом симвастатину та флюконазолу (див. розділ «Особливості застосування»).
Циклоспорин
Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при поєднаному застосуванні циклоспорину з симвастатином; тому таке застосування протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Хоча механізм дії не повністю зрозумілий, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC симвастатину відбувається, насамперед, через пригнічення CYP3A4.
Даназол
Через ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу, що збільшується при супутньому застосуванні даназолу з симвастатином, таке застосування протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Гемфіброзил
Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти у 1,9 рази, можливо через гальмування каскаду реакцій глюкуронідації. Супутнє застосування з гемфіброзилом протипоказане.
Аміодарон
Ризик міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому симвастатину з аміодароном (див. розділ «Особливості застосування»). У ході клінічного дослідження про міопатію повідомили 6 \% пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміодарон. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з аміодароном.
Блокатори кальцієвих каналів
Верапаміл
Ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу збільшується при супутньому застосуванні верапамілу з симвастатином у дозі 40 мг або 80 мг.
Фармакокінетичні дослідження показали, що одночасне застосування верапамілу призводить до збільшення експозиції симвастатинової кислоти в 2,3 разу, насамперед через пригнічення CYP3A4. Таким чином, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з верапамілом.
Дилтіазем
Ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу збільшується при супутньому застосуванні дилтіазему та симвастатину у дозі 80 мг. Ризик розвитку міопатії у пацієнтів, які приймають симвастатин у дозі 40 мг та дилтіазем, не збільшувався. У фармакокінетичному дослідженні супутній прийом дилтіазему викликав зростання експозиції симвастатинової кислоти у 2,7 разу, насамперед через пригнічення CYP3A4. Таким чином, для пацієнтів, які отримують супутнє лікування дилтіаземом, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу.
Амлодипін
Пацієнти, які приймають амлодипін супутньо з симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. У фармакокінетичному дослідженні супутній прийом амлодипіну викликав зростання експозиції симвастатинової кислоти у 1,6 разу.
Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з амлодипіном.
Помірні інгібітори CYP3A4
Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, мають підвищений ризик появи міопатії (див. розділ «Особливості застосування»).
Ніацин (нікотинова кислота)
Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом ліпідомодифікувальних доз (?1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти). У ході фармакокінетичного дослідження супутній прийом однократно дози 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з симвастатином 20 мг призвів до помірного підвищення AUC симвастатину і симвастатинової кислоти та концентрацій Cmax симвастатинової кислоти в плазмі.
Фузидинова кислота
Імовірність розвитку міопатії підвищуватись при супутньому призначенні фузидинової кислоти зі статинами, у тому числі симвастатином. Супутній прийом цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі. Механізм такої взаємодії на цей час невідомий. При застосуванні симвастатину повідомлялося про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу (включаючи летальні випадки). Якщо вважається за необхідне застосування фузидинової кислоти, лікування симвастатином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою (див. розділ «Особливості застосування»).
Грейпфрутовий сік
Сік грейпфрута містить компоненти, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищити концентрацію в плазмі крові препаратів, які метаболізуються під впливом CYP3A4. Збільшення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази після вживання 250 мл соку на день є мінімальним (становить приблизно 13 \% інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові і вимірюється площею під кривою «концентрація–час») і не має клінічного значення. Проте споживання великого об’єму соку значно підвищує рівень інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові, у зв’язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз»).
Колхіцин
При супутньому прийомі колхіцину та симвастатину у хворих на ниркову недостатність спостерігалися випадки виникнення міопатії та рабдоміолізу. За пацієнтами, які приймають таку комбінацію ліків, рекомендується ретельно наглядати.
Рифампіцин
Оскільки рифампіцин є потужним індуктором CYP3A4, у пацієнтів, які довгий час його приймають (наприклад, терапія туберкульозу) може виникнути втрата ефективності симвастатину. У фармакокінетичному дослідженні у здорових волонтерів AUC симвастатинової кислоти зменшилась на 93 \% при супутньому прийомі з рифампіцином.
Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів
Симвастатин не має пригнічувальної дії на цитохром P450 3A4. Таким чином, очікується, що симвастатин не впливатиме на плазмові концентрації речовин, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450 3A4.
Оральні антикоагулянти
У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких брали участь здорові волонтери, в іншому – хворі на гіперхолестеринемію, було встановлено, що симвастатин у дозі 20-40 мг/добу помірно посилює дію кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, виражений згідно з міжнародним нормалізованим відношенням (МНВ), збільшився з базового значення 1,7 до 1,8 у здорових добровольців і з 2,6 до 3,4 у пацієнтів. Дуже рідко повідомлялося про випадки підвищення МНВ. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, до початку лікування симвастатином необхідно визначити протромбіновий час, а потім досліджувати його протягом початкового періоду лікування з метою виявлення можливих істотних змін протромбінового часу. Після підтвердження стабільності протромбінового часу дослідження проводять через інтервали, рекомендовані для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо дозу симвастатину змінено або його прийом припинено, необхідно знову підтвердити стабільність протромбінового часу. Лікування симвастатином не пов’язувалося з виникненням кровотеч або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянтів.
Особливості застосування.
Міопатія/рабдоміоліз
Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливості або загальної слабкості, та супроводжується зростанням активності креатинфосфокінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми. Міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу, що іноді супроводжується гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією. Ризик міопатії збільшується за рахунок підвищення інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові.
Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату.
Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують терапію іншими статинами з подібною ефективністю щодо зниження холестерину ЛПНЩ. Тому дозу препарату 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту від лікування нижчими дозами, коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким потрібна супутня терапія, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або інший статин з меншим потенціалом взаємодії з лікарськими засобами (див. нижче «Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу», див. розділи «Протипоказання», «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вимірювання креатинкінази
Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої іншої причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення результатів. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) рівні слід повторно виміряти через 5-7 днів для підтвердження результатів.
Перед лікуванням
Усіх пацієнтів, що починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-яких м'язових болів неясного характеру або м'язової слабкості.
Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів з факторами ризику розвитку рабдоміолізу. Рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування в таких випадках:
· літній вік (вік ? 65 років) пацієнта;
· жіноча стать;
· порушення функції нирок;
· неконтрольований гіпотиреоз;
· наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язів;
· наявність в анамнезі м’язової токсичності, спричиненої статином або фібратом;
· зловживання спиртним.
У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м’язів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу потрібно починати з обережністю.
При значному вихідному підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми) лікування не слід розпочинати.
Під час лікування
При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину слід виміряти рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні, за відсутності серйозних фізичних навантажень, значно підвищені (більше ніж у 5 разів перевищують верхю межу норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази менше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми, то слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.
Якщо симптоми зникли та рівні креатинкінази повернулись до норми, слід розглянути доцільність повторного прийому того ж статину або альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем.
Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.
Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання вибірних великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.
Заходи щодо зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу
1. Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину. Комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4, ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном протипоказано (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час приймання цих препаратів (та розглянути варіант застосування альтернативного статину). Крім того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати вживання грейпфрутового соку разом із симвастатином.
2. Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен з цих препаратів може спричинити міопатію.
3. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Симвастатин не слід приймати одночасно з фузидиновою кислотою. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам, для яких застосування системної фузидинової кислоти є життєво важливим, лікування статином слід припинити на час лікування фузидиновою кислотою. Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутись до лікаря у разі появи у нього слабкості або болю у м’язах. Терапію статином можна відновити через сім днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, супутній прийом симвастатину та фузидинової кислоти можливий, але під ретельним медичним спостереженням.
4. Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, мають підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC у 2-5 разів) може потребуватися коригування дози симвастатину. Для застосування разом з окремими помірними інгібіторами CYP3A4, наприклад дилтіаземом, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
5. Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювались із супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КoA-редуктази та ліпідомодифікувальних доз (? 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти); кожен з цих препаратів може викликати міопатію.
Лікарі, які призначають комбіновану терапію симвастатином та ліпідомодифікувальними дозами (? 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну користь та ризики і ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи болю або слабкості в м’язах, зокрема протягом перших місяців терапії та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських препаратів.
6. Слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зокрема дозами 40 мг або вище) супутньо з ліпідомодифікувальними дозами (? 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікувальними дозами (? 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів азійського походження, які приймають симвастатин супутньо з ліпідомодифікувальними дозами (? 1 г/день) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин.
Вплив на печінку
У клінічних дослідженнях у деяких дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня печінкових ферментів (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми). При відміні препарату активність трансаміназ зазвичай поступово повертається до початкового рівня. Перед початком лікування, а потім – відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. У пацієнтів, для яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, функціональні печінкові проби потрібно проводити до початку титрування, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз у півроку) протягом усього першого року лікування. Особливу увагу варто приділяти пацієнтам, у яких підвищений рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід проводити на початку лікування, а надалі – частіше ніж звичайно. У випадках, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази від верхньої межі норми, препарат потрібно відмінити. Слід зауважити, що аланінамінотрансфераза може виходити з м’язової тканини, тому підвищення аланінамінотрансферази з креатинкіназою може вказувати на міопатію (див. вище «Міопатія/рабдоміоліз»). Рідко повідомлялося про летальну та нелетальну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування препаратом слід негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову розпочинати прийом препарату. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають спиртним.
При лікуванні симвастатином, як і іншими гіполіпідемічними засобами, спостерігалося помірне (менше як у 3 рази вище верхньої межі норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися жодними симптомами та не вимагали скасування терапії.
Цукровий діабет
Деякі дані вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові, у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над цим ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Потрібно проводити моніторинг стану пацієнтів з ризиком (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія), як клінічний, так і біохімічний, відповідно до національних настанов.
Інтерстиціальне захворювання легень
Виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень спостерігались після прийому деяких статинів, особливо при довготривалому прийомі. Характерними ознаками інтерстиціального захворювання легень можуть бути диспное, непродуктивний кашель, погіршення здоров’я в цілому (втома, втрата маси тіла та лихоманка). У разі підозри на розвиток у пацієнта інтерстиціального захворювання легень лікування статинами слід припинити.
Офтальмологічне обстеження
При відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на даний час дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.
Застосування особам літнього віку
Ефективність застосування симвастатину для хворих віком від 65 років під час контрольованих клінічних досліджень оцінювалась відносно зниження рівнів загального холестерину та холестерину ЛПНЩ і виявилась такою ж, як і у загальній популяції. Збільшення частоти побічних ефектів не відзначено.
Особливі застереження щодо допоміжних речовин
Оскільки препарат містить лактозу, це необхідно враховувати при застосуванні хворим зі спадковою непереносимістю лактози.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Застосування симвастатину вагітним жінкам протипоказане.
Жодні контрольовані клінічні дослідження з участю вагітних жінок не проводились, безпека застосування наразі не встановлена. Є рідкісні повідомлення про вродженні аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.
Хоча немає жодних доказів, що частота випадків вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які приймають симвастатин чи інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, відрізняється від загальної частоти, лікування матері симвастатином може зменшити рівень мевалонату, що є прекурсором у синтезі холестерину у плода.
Атеросклероз – це хронічний процес. Відмова від гіполіпідемічних лікарських засобів під час вагітності не повинна значно впливати на результати довготривалого лікування первинної холестеринемії. Тому симвастатин не слід застосовувати вагітним жінкам та жінкам, які намагаються завагітніти чи підозрюють, що вони вагітні.
Прийом симвастатину слід призупинити на весь термін вагітності або до того часу, поки не буде підтвердження, що жінка не вагітна (див. розділ «Протипоказання»).
Годування груддю
Застосування симвастатину жінкам у період годування груддю протипоказане.
Невідомо, чи проникає симвастатин або його метаболіти у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів проникає у грудне молоко і є можливість виникнення серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають симвастатин, слід припинити годування груддю. (див. розділ «Протипоказання»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
З огляду на можливість виникнення таких побічних реакцій, як запаморочення та судоми, слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Добові дози Вазиліпу® – від 5 мг (застосовувати лікарську форму з відповідним дозуванням) до 80 мг перорально один раз на добу ввечері. Підбір дози Вазиліпу® слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до максимальної добової дози 80 мг, що приймається один раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування за допомогою нижчих доз, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).
Гіперхолестеринемія
Пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування препаратом.
Звичайно початкова доза становить 10-20 мг на добу, яка приймається одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше як на 45 \%) зниження рівня Х-ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг один раз на добу ввечері. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснювати, як викладено вище.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Рекомендована початкова доза Вазиліпу® ? 40 мг на добу одноразово ввечері. Препарат слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.
Серцево-судинна профілактика
Звичайна доза Вазиліпу® для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно із дієтою та фізкультурою. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснювати, як викладено вище.
Супутня терапія
Вазиліп® ефективний у вигляді монотерапії, а також у поєднанні із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід приймати або не менш як за 2 години до, або не менш як через 4 години після прийому секвестранту жовчних кислот.
Для пацієнтів, які приймають Вазиліп® одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза препарату не повинна перевищувати 10 мг/день. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза Вазиліпу® не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).
Дозування при нирковій недостатності
Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування.
Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозі 10 мг на добу і, якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.
Застосування літнім пацієнтам
Немає потреби в корегуванні дози.
Застосування дітям та підліткам (10-17 років)
Для дітей та підлітків (хлопці вікової стадії Таннера ІІ і старші та дівчата, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг один раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином.
Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування в педіатрії (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»). Підбір дози слід проводити з інтервалами в 4 тижні або більше.
Досвід застосування препарату дітям препубертатного віку обмежений.
Діти.
Безпека та ефективність симвастатину для підлітків-дівчат, у яких щонайменше 1 рік тому почалися менструації, та хлопчиків віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювалася в контрольованому клінічному дослідженні. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, що приймали симвастатин, був подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Дози більше 40 мг не досліджувалися у цій групі пацієнтів. У дослідженні не було зафіксовано вплив симвастатину на ріст та статевий розвиток підлітків, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні ефекти»).
Дівчата мають бути проінформовані щодо необхідності контрацепції при застосуванні симвастатину.
Застосування симвастатину не досліджували у пацієнтів віком до 10 років, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.
Вплив довготривалого застосування на фізичний, інтелектуальний та статевий розвиток невідомий.
Передозування.
На цей час відомо про кілька випадків передозування, максимальна прийнята доза становила
Побічні реакції.
З боку крові та лімфатичної системи:
анемія.
З боку психіки:
безсоння;
депресія.
З боку нервової системи:
головний біль, парестезія, запаморочення, периферична нейропатія;
погіршення пам’яті.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:
інтерстиціальна хвороба легенів (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку шлунково-кишкового тракту:
запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання;
панкреатит.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів:
гепатит/жовтяниця;
летальна та нелетальна печінкова недостатність.
З боку шкіри та підшкірних тканин:
висипання, свербіж, алопеція.
З боку кістково-м’язової системи:
міопатія (включаючи міозити), рабдоміоліз з нирковою недостатністю або без неї, міалгія, м’язові спазми, судоми, міозити, поліміозити;
тендіопатія, іноді ускладнена розривами.
З боку статевих органів та молочної залози:
еректильна дисфункція.
Загальні розлади та порушення у місці введення:
астенія.
Повідомлялося про випадки вираженого синдрому гіперчутливості, що включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, синдром по типу вовчака, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), артрит і артралгія, кропив’янка, фотосенсибілізація, гарячка, припливи, задишка та нездужання.
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень:
збільшення рівня трансаміназ у сироватці крові (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, ??глутамілтранспептидази), підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня сироваткової креатинкінази.
При прийомі статинів, включаючи Вазиліп®, повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки в стані натще.
Були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам’яті, забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому, випадки були несерйозними та оборотними після припинення прийому статину; час до початку появи симптомів (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тижні) був різним.
Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів.
Додаткові побічні ефекти, які спостерігалися після прийому деяких статинів:
- порушення сну, у тому числі безсоння та нічні жахи;
- статева дисфункція;
- цукровий діабет: частота залежить від наявності/відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ? 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2 , підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія в історії хвороби).
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 7 таблеток у блістері, по 2 або по 4, або по 12 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
КРКА, д.д., Ново место, Словенія/
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Состав
действующее вещество: симвастатин;
1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 40 мг симвастатина;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния;
пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (Е 171).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенным краем и с насечкой с одной стороны.
Фармакологическая группа
Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
Код АТХ С10А А01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
После приема внутрь симвастатин из неактивного лактона гидролизуется в печени до соответствующей активной бета-гидроксикислотной формы, которая имеет мощную активность в торможении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальная и лимитирующая стадии биосинтеза холестерина).
Доказано, что симвастатин понижает как обычные, так и завышенные концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и предпочтительно катаболизируются высокородственными рецепторами ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может быть связан как со снижением концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению продуцирования и повышению катаболизма холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП). Также при применении симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно увеличивает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
В исследовании HPS (Heart Protection Study) результат терапии симвастатином был оценен у 20536 пациентов (в возрасте от 40 до 80 лет) с гиполипидемией или без нее, с ишемической болезнью сердца и другими окклюзионными артериальными заболеваниями или сахарным диабетом. В этом исследовании, которое длилось около 5 лет, 10 269 пациентов принимали симвастатин в дозе 40 мг/сут, 10 267 пациентов принимали плацебо. В начале исследования 6793 пациента (33%) имели уровень ЛПНП ниже 116 мг/дл, 5063 пациента (25%) имели уровень от 116 мг/дл до 135 мг/дл, 8680 пациентов (42%) имели уровень более 135 мг/дл.
Лечение симвастатином в дозе 40 мг в сутки по сравнению с плацебо значительно уменьшает летальность по разным причинам у пациентов (1328, или 12,9%, против 1507, или 14,7%, соответственно; р=0,0003), в связи с уменьшением летальности от инфаркта миокарда на 18% (587 или 5,7% против 707 или 6,9%; р=0,0005; снижение абсолютного риска 1,2%). Снижение летальности от несосудистых заболеваний не достигло статистической значимости. Также симвастатин уменьшает риск больших коронарных приступов (сложный конечный показатель по нелетальному инфаркту миокарда и летальности от ИБС) на 27% ( р< 0,0001). Симвастатин уменьшает необходимость прохождения процедуры реваскуляции коронарных артерий (в том числе аортокоронарное шунтирование или транслюминальная коронарная ангиопластика) и процедуры реваскуляции периферических и некоронарных сосудов на 30% (р<0,0001) и 16% (р=0,006) соответственно.
Симвастатин уменьшает риск возникновения инсульта на 25% ( р< 0,0001), ишемического инсульта – на 30% (р<0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин уменьшает риск развития макроваскулярных осложнений, следовательно, необходимость процедуры реваскуляции периферических сосудов (хирургия или ангиопластика), ампутации нижних конечностей, а также снижает риск возникновения язв на ногах на 21% (р = 0, 0293). Пропорциональное снижение частоты событий было одинаковым в каждой подгруппе исследуемых пациентов: без коронарных заболеваний, но с сердечно-сосудистыми заболеваниями или периферическими заболеваниями сосудов, мужчин и женщин в возрасте до или после 70 лет, с наличием или отсутствием гипертензии в начале исследований, в том числе с уровнем холестерина ЛПНП ниже 3,0 ммоль/л.
В исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) влияние на общую летальность было оценено на 4444 пациентах с ИБС и уровнем холестерина 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом рандомизированном двойно-слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) лечились с помощью диеты с обычным уходом, симвастатином в дозе 20-40 мг/сут (n=2223) со средней продолжительностью лечения 5,4 лет. Было показано, что симвастатин уменьшает риск смертельного исхода на 30% (снижение абсолютного риска 3,3%). Риск летального исхода от ИБС был уменьшен на 42% (снижение абсолютного риска 3,5%). Симвастатин также уменьшает риск случаев больших коронарных приступов (летальное последствие ИБС и бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) на 34%. Кроме того, симвастатин значительно снижает риск летальных и нелетальных случаев сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт и транзиторная ишемическая атака) на 28%. Нет статически значимого различия между группами в случае летального исхода не от сердечно-сосудистых заболеваний.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия
В исследованиях, где сравниваются эффективность и безопасность симвастатина в дозе 10, 20, 40 и 80 мг в сутки у пациентов с гиперхолестеринемией, среднее снижение холестерина ЛПНП было 30%, 38%, 41% и 47% соответственно. В исследованиях пациентов с комбинированной (смешанной) формой гиперлипидемии, принимавших 40 и 80 мг симвастатина, среднее снижение триглицеридов было 28% и 33% соответственно (плацебо 2%), а средние увеличения холестерина ЛПВП составляли соответственно 13 и 13% (плацебо %) соответственно.
Фармакокинетика.
Симвастатин – неактивный лактон, in vivo легко гидролизуется, образуя бета-гидроксикислотный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит основным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая.
Фармакокинетические свойства оценивали при участии взрослых. Фармакокинетические данные по отношению к детям и подросткам отсутствуют.
Абсорбция
Симвастатин хорошо всасывается и подвергается экстенсивной экстракции в печени при первичном прохождении. Экстрагирование в печени зависит от печеночного кровотока. Печень является главным местом деяния активной формы. После перорального приема симвастатина наличие бета-гидроксикислоты в системном круговороте составляет менее 5% дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию препарата.
Фармакокинетические исследования при приеме одной или нескольких доз симвастатина показали, что после многократного приема препарата не происходит накопления лекарственного средства.
Распределение
Связывание симвастатина и его активных метаболитов с белками плазмы крови составляет 95%.
Выведение
Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека являются бета-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После приема внутрь симвастатина, меченного радиоактивным изотопом, 13% препарата выводится с мочой и 60% с фекалиями в течение 96 часов. Вещество, найденное в фекалиях, представляет собой часть адсорбированного лекарственного средства, выводимого с желчью, и часть препарата, которая не абсорбировалась. После введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полураспада составляет 1,9 часа. В среднем только 0,3% в/в выводится с мочой в форме ингибиторов.
Симвастатин активно увлекается гепатоцитами с помощью носителя ОАТР1В1.
Симвастатин является субстратом эфлюксного носителя белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Пациенты особых групп
Полиморфизм SLCO1B1
У носителей аллеля c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллели С и 221% у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, имеющими наиболее распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции возникает с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС выявляют с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).
Показания
Гиперхолестеринемия
Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например физические упражнения, снижение массы тела) недостаточен.
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другому липидоснижающему лечению (например афереза липидов низкой плотности), если такие методы лечения не должны.
Сердечно-сосудистая профилактика
Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия и другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Противопоказания
- Гиперчувствительность к симвастатину или любому другому компоненту препарата.
- Заболевание печени в острой стадии или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза.
- Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, эритромицин см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Беременность или период кормления грудью (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).
- Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые одновременно получают ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Несколько механизмов действия лекарственного средства могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые действия ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза.
Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых лекарственных средств для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможна корректировка дозы и режимов применения.
Взаимодействие изучали только у взрослых.
Фармакодинамические взаимодействия
Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатию
Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении симвастатина с фибратами и ниацином (никотиновая кислота) ≥ 1 г/сут. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровня симвастатина в плазме крови (см. ниже «Фармакокинетические взаимодействия» и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нет никакого доказательства, что при одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии выше, чем при применении этих препаратов в отдельности. Относительно других фибратов нет надлежащих данных по фармаконадзора и фармакокинетики. В редких случаях возникновение миопатии/рабдомиолиза ассоциируется с совместным применением симвастатина и липидоснижающей дозы ≥ 1 г/сут ниацина (см. раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетические взаимодействия
Рекомендации по применению средств, вступающих во взаимодействие, приведены в таблице ниже (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза
| Вещества, вступающие во взаимодействие | Рекомендации |
| Мощные ингибиторы CYP3A4: итроконазол кетоконазол внеконазол вориконазол эритромицин кларитромицина телитромицин ингибиторы ВИЧ протеазы (нелфинавир) боцепровер телапровер нефазодон циклоспорин даназол гемфиброзил | противопоказанное применение вместе с симвастатином. |
| Другие фибраты (за исключением фенофибрата) | не превышать ежедневную дозу 10 мг симвастатина. |
| Фузидиновая кислота | Не рекомендуется с симвастатином |
| Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г/сут) | Не рекомендуется назначать вместе с симвастатином пациентам монголоидной расы |
| Амиодарон амлодипин верапамил дилтиазем элбасвир гразопревер | не превышать 20 мг симвастатина в сутки |
| Даптомицин | Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риска (см. раздел «Особенности применения»). |
| Ломитапид | Пациентам с ГоСГ (гомозиготной семейной гиперхолестеринемией) симвастатин назначают в дозе не выше 40 мг/сут. |
| Тикагрелор | Дозы симвастатина, превышающие 40 мг, не рекомендуются. |
| Грейпфрутовый сок | рекомендовано избегать употребления |
Воздействие других лекарственных средств на симвастатин.
Взаимодействие с участием CYP3A4
Симвастатин представляет собой субстрат цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолиза вследствие роста концентрации ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К числу таких ингибиторов относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепроверь, телопровер и нефазодон. Сопутствующий прием итраконазола приводит к росту экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз, телитромицина – более чем в 11 раз.
Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавір), боцепревіром, телапревіром еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном, а також гемфіброзилом, циклоспорином, даназолом та з лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказана (див. См. раздел «Противопоказания»). Если лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) невозможно избежать, терапию симвастатином следует прекратить на время проведения курса лечения. Применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом и дилтиаземом следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Флюконазол
Изредка сообщали о случаях рабдомиолиза, ассоциировавшегося с сопутствующим приемом симвастатина и флюконазола (см. раздел «Особенности применения»).
Циклоспорин
Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при сочетанном применении циклоспорина с симвастатином; поэтому такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью ясен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит прежде всего из-за ингибирования CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1.
Даназол
Из-за риска развития миопатии и рабдомиолиза, увеличивающегося при сопутствующем применении даназола с симвастатином, такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Гемфиброзил
Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, из-за торможения каскада реакций глюкуронидаций и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и
"Особенности применения"). Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано.
Фузидиновая кислота
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при сопутствующем приеме системной фузидиновой кислоты и статинов. Сопутствующий прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика и/или фармакокинетика) в настоящее время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидиновой кислоты, в настоящее время лечение симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).
Амиодарон
Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при сопутствующем приеме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих препарат сопутствующий амиодарону.
Блокаторы кальциевых каналов
- Верапамил
Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза увеличивается при сопутствующем применении верапамила с симвастатином в дозе 40 или 80 мг (см. «Особенности применения»).
Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение верапамила приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, прежде всего из-за угнетения CYP3A4. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя верапамилу.
- Дилтиазем
Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза увеличивается при сопутствующем применении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием дилтиазема вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, прежде всего из-за подавления CYP3A4. Таким образом, для пациентов, получающих сопутствующее лечение дилтиаземом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.
- Амлодипин
Пациенты, принимающие амлодипин в сочетании с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием амлодипина вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат сопутствуя амлодипину.
Ломитапид
Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Следовательно, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.
Умеренные ингибиторы CYP3A4
Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел Особенности применения).
Ингибиторы белка-носителя ОАТР1В1
Симвастатиновая кислота является субстратом белка-носителя ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, известных как ингибиторы белка-носителя ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP)
Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Ниацин (никотиновая кислота)
Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократной дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и концентраций C max симвастатиновой кислоты в плазме крови.
Тикагрелор
Одновременное применение тикагрелора с симвастатином повышает Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а симвастатиновой кислоты Cmax – на 64 % и AUC – на 52 %, с некоторыми индивидуальными случаями увеличения указанных показателей в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки, может привести к побочным реакциям симвастатина, поэтому решение об одновременном применении препаратов в указанных дозах следует принимать на основе сравнения рисков с потенциальной пользой. Влияние симвастатина на уровень тикагрелора в плазме крови не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина более 40 мг не рекомендуется.
Грейпфрутовый сок
Сок грейпфрута ингибирует активность цитохрома Р450ЗА4. Потребление больших количеств (более 1 л/сут) грейпфрутового сока в сочетании с приемом симвастатина может привести к повышению действия симвастатиновой кислоты в 7 раз. Потребление 240 мл грейпфрутового сока с утра и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому следует избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина.
Колхицын
При сопутствующем приеме колхицина и симвастатина у больных почечной недостаточностью наблюдались случаи возникновения миопатии и рабдомиолиза. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарства, рекомендуется тщательно наблюдать.
Рифампицин
Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительное время его принимающих (например, терапия туберкулеза) может возникнуть потеря эффективности симвастатина. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при сопутствующем приеме рифампицина.
Воздействие симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств
Симвастатин не оказывает угнетающего действия на цитохром P450 3A4. Таким образом, ожидается, что симвастатин не будет влиять на плазменные концентрации веществ, метаболизирующихся с помощью цитохрома P450 3A4.
Оральные антикоагулянты
В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, в другом – больные гиперхолестеринемией, было установлено, что симвастатин в дозе 20-40 мг/сут умеренно усиливает действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в соответствии с международным нормализованным отношением ( МНО), увеличился с базового значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов. Очень редко сообщалось о случаях повышения МНВ. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, до начала лечения симвастатином необходимо определить протромбиновое время и исследовать его в течение начального периода лечения с целью выявления возможных существенных изменений. После подтверждения стабильности протромбинового времени исследования проводят через интервалы, рекомендованные пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты. Если изменение дозы симвастатина или его прием прекращено, необходимо вновь подтвердить стабильность протромбинового времени. Лечение симвастатином не связывалось с возникновением кровотечений или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянтов.
Особенности по применению
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости, и сопровождается ростом активности креатинкиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата.
В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (приблизительно 60%) из которых были вовлечены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0, 61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. Во время этих исследований пациенты тщательно наблюдали и были исключены некоторые лекарственные средства, которые вступали во взаимодействие.
В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин 80 мг/сут (средний период наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составляла примерно 1,0% по сравнению с 0,02% для пациентов, принимавших 20 мг/сут. Приблизительно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).
Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию другими статинами с подобной эффективностью снижения Х-ЛПНП. Поэтому дозу препарата 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта от лечения низшими дозами, когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и нуждающихся в сопутствующей терапии, следует применять более низкую дозу симвастатина или другой статин с меньшим потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза», см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составила примерно 0,05% среди пациентов не китайской национальности (n = 7367) по сравнению с 0,24% среди пациентов китайской национальности (n=5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании популяция монголоидной расы была представлена только китайской национальностью, с осторожностью следует применять симвастатин пациентам монголоидной расы и назначать им наименьшую дозу.
В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или миастению глаз (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов прием лекарственного средства Вазилип следует прекратить. Сообщалось о рецидивах, когда (повторно) вводили тот же или другой статин.
Сниженная функция транспортных белков
При пониженной функции транспортных белков печени семейства ОАТР может повышаться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипа.
У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (которые обозначают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) составляет 1, 5%.
Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3% (см. раздел «Фармакологические свойства»). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. В случае возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллели С в рамках оценки соотношения корысть-риск, и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.
Измерение креатинкиназы
Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии какой-либо другой причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы) уровни следует повторно измерить через 5-7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением
Всем пациентам, начинающим терапию симвастатином, а также пациентам, которым была увеличена доза симвастатина, следует предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения каких-либо невыясненных болей со стороны мышц или мышечной слабости. .
Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. Уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих случаях:
- пожилой возраст (≥65 лет) пациента;
- женский пол;
- нарушение функции почек;
- неконтролируемый гипотиреоз;
- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
- наличие в анамнезе токсического поражения мышц, вызванного статином или фибратом;
- злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента имелось нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса следует начинать с осторожностью.
При значительном начальном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз выше верхнего предела нормы) лечение не следует начинать.
Во время лечения
При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если выявлено, что эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (более чем в 5 раз превышают верхний предел нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы менее чем в 5 раз выше верхнего предела нормы, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по какой-либо другой причине, лечение следует прекратить.
Очень редко наблюдались случаи иммунопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Побочные реакции»).
Если симптомы исчезли и креатинкиназы вернулись в норму, следует рассмотреть целесообразность повторного приема того же или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем.
Высший процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
Терапию симвастатином следует временно прекратить пациентам за несколько дней до выполнения плановых больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при сопутствующем применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЛ- например , содержащие кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином, даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.
Применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы протеазы (например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицин, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Если терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином во время приема этих препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует избегать употребления грейпфрутового сока вместе с симвастатином.
Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидовую кислоту или в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Если применение системной фузидовой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидовой кислоты. Были сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных исходов) у пациентов, принимавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует немедленно обратиться к врачу при появлении у него слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским контролем.
Комбинированное применение симвастатина в дозах более 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГОС при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, сопутствующие симвастатину, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC в 2-5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. Для применения вместе с отдельными умеренными ингибиторами CYP3A4, например дилтиаземом, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Симвастатин является субстратом эфлюксного носителя белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии; поэтому корректировка дозы симвастатина может быть необходима. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с езетимибом в дозе мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась.
Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатином и липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски и тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли или слабости в г в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.
В исследовании частота развития миопатии составила примерно 0,24% среди пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24% пациентов китайской национальности, которым назначали симвастатин 40 мг или езетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов китайской национальности выше, чем среди пациентов не китайской национальности, назначать пациентам монголоидной расы одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥ Ниацин (никотиновая кислота) не рекомендуется.
Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не был исследован, риск развития токсического воздействия препарата на мышцы не исключен.
Даптомицин
Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует с осторожностью назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при отдельном применении. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риска. Необходимо ознакомиться с информацией о назначении даптомицина, чтобы получить дополнительную информацию об этом потенциальном взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином) и получить дальнейшие указания по мониторингу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий).
Воздействие на печень
В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем согласно клиническим показаниям всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. У пациентов, для которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, функциональные печеночные пробы необходимо проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг/сут и периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение всего первого года. лечение. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышен уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а в дальнейшем – чаще обычного. В случаях, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при стойком превышении в 3 раза от верхнего предела нормы, препарат следует отменить. Следует отметить, что аланинаминотрансфераза может исходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).
Редко сообщали о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения препаратом следует немедленно прервать терапию. Если не найдена альтернативная этиология, не следует снова начинать прием препарата. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.
При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались никакими симптомами и не требовали отмены терапии.
Сахарный диабет
Некоторые данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако польза снижения статинами сосудистого риска преобладает, поэтому это не должно быть причиной прекращения лечения статинами. Следует проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с определенным риском (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2 , повышенные триглицериды, артериальная гипертензия), как клинический, так и биохимический соответственно к национальным установкам.
Интерстициальное заболевание легких
Исключительные случаи интерстициального заболевания легких наблюдались после приема некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Характерными признаками интерстициального заболевания легких могут быть диспноэ, непродуктивный кашель, ухудшение здоровья в целом (усталость, потеря массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить.
Офтальмологическое обследование
При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Имеющиеся клинические исследования не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение пациентам пожилого возраста
Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и ЛПНП холестерина и оказалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, оказываемых клинически значимыми или по лабораторным показателям, не отмечено.
Особые оговорки относительно вспомогательных веществ
Препарат содержит лактозу. Пациентам с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Применение симвастатина беременным противопоказано.
Никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводилось, безопасность применения пока не установлена. Есть редкие сообщения о врождении аномалии после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции в ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. Однако анализ примерно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и у которых в течение первого триместра была экспозиция к симвастатину или другому подобному ингибитору ГМК-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сравнима с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было достаточно статистически для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с частотой в общей популяции.
Хотя нет никакого доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, отличается от наблюдающейся в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, прекурсором биосинтеза холестерина Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидоснижающих средств в период беременности должно оказывать незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, пытающимся забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Применение симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждение, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»)
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и есть возможность возникновения серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим симвастатин, следует прекратить кормление грудью. (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
Клинические исследования по влиянию симвастатина на фертильность человека не проводились. Симвастатин не оказывает влияния на фертильность самцов и крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Симвастатин не имеет никакого влияния или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механизмами следует учесть редкие сообщения о головокружении.
Способ применения и дозы
Суточные дозы Вазилип – от 10 мг до 80 мг (применять лекарственную форму с соответствующей дозировкой) перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата Вазилип следует проводить с интервалами не менее 4 нед до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемой 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения с помощью низших доз, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика») .
Гиперхолестеринемия
Пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую он должен соблюдать в течение всего курса лечения препаратом.
Обычно начальная доза составляет 10-20 мг/сут, которая принимается однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (≥45%) снижение уровня Х-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз, в случае необходимости, следует производить, как изложено выше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Рекомендуемая начальная доза Вазилип - 40 мг/сут однократно вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно.
Для пациентов, которые одновременно с препаратом Вазилип принимают ломитапид , доза препарата не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Сердечно-сосудистая профилактика
Обычная доза Вазилип для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз, в случае необходимости, следует производить, как изложено выше.
Сопутствующая терапия
Вазилип эффективный в виде монотерапии, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать или не менее чем за 2 ч до или не менее чем через 4 часа после приема секвестранта желчных кислот.
Для пациентов, принимающих Вазилип одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания») или с фенофибратом, доза препарата не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно с препаратом принимающих амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир, суточная доза Вазилип не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дозировка при почечной недостаточности
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно учесть целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг/сут и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.
Применение пациентам пожилого возраста
Нет необходимости в корректировке дозы.
Применение детям и подросткам (10-17 лет)
Для детей и подростков (ребята возрастной стадии Таннера II и старшие и девушки, у которых по крайней мере 1 год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать при лечении симвастатином.
Рекомендуемые дозы – 10-40 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно целям лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.
Опыт применения препарата детям препубертатного возраста ограничен.
Дети.
Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков возрастной стадии Таннера II и подростков-девушек, у которых не менее 1 года назад начались менструации. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Дозы более 40 мг не были исследованы в этой группе пациентов. В исследовании не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты»).
Девушки должны быть проинформированы о необходимости контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности и кормления грудью»).
Применение симвастатина не исследовали у пациентов младше 10 лет, а также у девушек, у которых еще не начались менструации.
Влияние длительного применения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестно.
Передозировка
К настоящему времени известно о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3,6 г; при этом у одного из пациентов не выявлено специфических симптомов. Все пациенты поправились без осложнений. При передозировке необходимо проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия, поскольку специфического лечения нет.
Побочные эффекты
Частота указанных ниже побочных явлений, о которых сообщили во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в процессе больших длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов (см. раздел "Фармакодинамика"). У HPS отмечались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S записывались все указанные ниже побочные явления. Если в процессе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приеме плацебо, и подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные явления классифицировались как редкие.
В процессе исследования HPS (см. раздел «Фармакодинамика») с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n=10269) или плацебо (n=10267), профили безопасности сравнимы у пациентов, принимавших симвастатин, и пациентов , принимавших плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных эффектов сравнимы (4,8% у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла <0,1% у пациентов, принимавших симвастатин. Повышение трансаминаз (>3 раза выше ВМН, подтвержденное повторным анализом) произошло у 0,21% (n=21) пациентов, принимавших симвастатин, по сравнению с 0,09% (n=9) пациентов, принимавших плацебо.
Категории частоты побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/ 1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя подсчитать по имеющимся данным).
Со стороны крови и лимфатической системы.
Редко анемия.
Со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилаксия.
Со стороны психики.
Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия.
Со стороны нервной системы.
Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия. Очень редко: ухудшение памяти, миастения гравис..
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения .
Неизвестно: интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Редко: сыпь, зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидная лекарственная сыпь.
Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани.
Редко: миопатия (включая миозиты), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее, миалгия, мышечные спазмы, судороги, миозиты, полимиозиты. Очень редко: разрыв мышц.
* Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, по сравнению с пациентами, принимавших 20 мг/сут (0,1% против 0,02% соответственно).
Неизвестно: тендинопатия, иногда осложненная разрывами (ИОНМ)**.
** Очень редко наблюдались случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Очень редко: гинекомастия . Неизвестно: эректильная дисфункция.
Со стороны органов зрения.
Редко: затуманивание зрения, нарушение зрения. Очень редко: глазная миастения.
Общие нарушения и нарушения в месте введения.
Редко: астения.
Изредка сообщали о случаях выраженного синдрома гиперчувствительности, включавшего некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчовидный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка и слабость.
Воздействие на результаты лабораторных и инструментальных исследований.
Редко: увеличение уровня трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, -глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня «сывороточной креатинкиназы».
При приеме статинов, включая Вазилип, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки в состоянии натощак.
Были сообщения о нарушении когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от одного дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было разным.
Дополнительные побочные эффекты, которые наблюдались после приема некоторых статинов:
- нарушение сна, в том числе бессонница и ночные ужасы;
- половая дисфункция;
- сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м 2 , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Дети и подростки (10–17 лет)
В процессе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возрастной стадии II по Таннеру и старше и девушки, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был похож на пациентов, принимавших плацебо. Длительное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после одного года лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf. dec. gov. ua.
Срок годности
3 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 7 таблеток в блистере, по 2 или по 4 или по 12 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
КРКА, д.д., Ново место /KRKA, dd, Novo mesto.
Адрес
Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Обратите внимание, что цены на препараты, указанные на сайте, актуальны только при онлайн-заказе. Цены на медикаменты в аптеках нашей сети могут отличаться от указанных.