Атрогрел таблетки по 75 мг 30 шт. (10х3)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АТРОГРЕЛ

(Atrogrel)

Склад:

діюча речовинa: клопідогрель;

1 таблетка містить клопідогрель у вигляді клопідогрелю бісульфату, у перерахунку на 100 \% клопідогрель ? 75 мг;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, олія рицинова гідрогенізована;

плівкова оболонка:  гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е171), триацетин, кармін (Е120).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС В01А С04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика проявів атеротромбозу:

·      у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування ? через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування ? через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;

·     у хворих із гострим коронарним синдромом:

– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;

–  із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь.

Клопідогрель показаний у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, у яких існує: щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК), низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Протипоказання.

·               Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату;

·               тяжка печінкова недостатність;

·               гострі кровотечі (в тому числі внутрішньочерепні крововиливи) та захворювання, які сприяють їх розвитку (наприклад, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення, неспецифічний виразковий коліт).

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та пацієнти літнього віку. Препарат призначають по 1 таблетці (75 мг) 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

У пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починають з одноразової  навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

У пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по  75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК,     з застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування пацієнтів віком від 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовують у разовій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочинати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу) та продовжувати його.

У разі пропуску дози:

–  якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин пацієнт повинен негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

–  якщо минуло більше 12 годин, пацієнт повинен приймати наступну дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Фармакогенетика. Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та знижену метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності. Оптимальний режим дозування у осіб із послабленим метаболізмом CYP2C19 поки що не встановлений.

Діти. Безпека та ефективність застосування клопідогрелю дітям не встановлені, тому препарат не слід застосовувати дітям.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції.

Найбільш поширеною побічною реакцією була кровотеча, яка найчастіше спостерігалася в перший місяць лікування.

Кров та лімфатична система

·     тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія;

·     нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію;

·     тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія, набута гемофілія А.

Імунна система

·     сироваткоподібний синдром, анафілактоїдні/анафілактичні реакції;

·     перехресна гіперчутливість поміж тієнопіридинів (таких як тіклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»).

Психічні порушення

·     галюцинації, сплутаність свідомості.

Нервова система

·     внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – із летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення;

·     зміна смакового сприйняття.

Патологія органів зору

·     кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

Патологія вуха та лабіринту

·     вертиго.

Судинні розлади

·     гематома;

·     тяжка кровотеча, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

·     носова кровотеча;

·     кровотечі з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт,  еозинофільна пневмонія.

Шлунково-кишкові розлади

·     шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія;

·     виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм;

·     ретроперитонеальний крововилив;

·     шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

Гепатобіліарна система

·     гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

Шкіра та підшкірна клітковина

·     підшкірний крововилив;

·     висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура);

·     бульозні дерматити, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозна висипка з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), екзема, плоский лишай.

Кістково-м’язова система, сполучна та кісткова тканини

·     м’язово-скелетні крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

Нирки та сечовидільна система

·     гематурія;

·     гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальний стан

·     гарячка.

Лабораторні дослідження

·     подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Передозування.

Симптоми: подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями.

Лікування: симптоматичне. Спеціального антидоту немає. При необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі дію клопідогрелю можна усунути трансфузією тромбоцитарної маси.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Через відсутність клінічних даних застосування клопідогрелю у період вагітності не рекомендується призначати препарат вагітним жінкам.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Діти.

Безпека та ефективність застосування клопідогрелю дітям не встановлені, тому препарат не слід застосовувати дітям.

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади.

Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами ацетилсаліцилової кислоти (АСК), гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічного втручання, якщо антитромботичний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарів і стоматологів про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, що їм необхідно повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за локалізацією чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП).

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (TTП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, дисфункцією нирок або лихоманкою. TTП є потенційно летальним станом, що потребує негайного лікування, зокрема плазмоферезом.

Набута гемофілія.

Повідомлялося про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У випадках підтвердженого ізольованого збільшення АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти, з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати лікування, застосування клопідогрелю повинно бути припинено.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.

Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика.

У пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект, крім того, у них значно частіше виникають серцево-судинні ускладнення після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням CYP2C19.

Оскільки клопідогрель метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Так як клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване, слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів.

Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як тіклопідин, прасугрель), оскільки надходили повідомлення про перехресну алергію поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до важких алергічних реакцій, таких як висипання, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які в минулому мали в анамнезі алергічні реакції та/або гематологічні реакції на один тієнопіридин можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інші тієнопіридини. Рекомендований моніторинг на наявність ознак гіперчутливості у пацієнтів з алергією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок.

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат призначають з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки.

Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким пацієнтам клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкою спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати даний препарат.

Препарат містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричинити розлад шлунка та діарею.

Якщо пацієнт забув прийняти дозу препарату і минуло менше 12 годин після планового прийому, то препарат необхідно прийняти якнайшвидше, після чого наступну дозу слід прийняти вчасно. Якщо минуло більше 12 годин – слід пропустити прийом забутої дози і прийняти вчасно наступну дозу препарату. Недопустимо приймати подвійну дозу препарату.

Під час лікування препаратом не слід вживати алкоголь через підвищення ризику шлунково-кишкової кровотечі.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів.

Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пероральні антикоагулянти: одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами, в тому числі з варфарином, не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.

Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa: клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травми, операції або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa.

Ацетилсаліцилова кислота (AСК): ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг AСК двічі на добу протягом одного дня не викликав значного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можливе підвищення ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Однак є досвід застосування клопідогрелю та АСК разом протягом періоду до одного року.

Гепарин: у дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, застосування клопідогрелю не потребувало зміни дози гепарину та не змінювало вплив гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування  цих препартів потребує обережності.

Тромболітичні засоби: безпеку супутнього застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних засобів і гепарину оцінювали за участю пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота появи клінічно значущої кровотечі була подібною до частоти появи, що спостерігалася при супутньому прийомі тромболітичних засобів і гепарину з AСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): у дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні клопідогрелю з іншими НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Одночасне застосування інших препаратів: оскільки клопідогрель метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване, тому слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.

Інгібітори протонної помпи (ІПП): ефективність антитромботичної дії клопідогрелю може знижуватися майже наполовину при комбінації з ІПП. Хоча ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу ІПП, не є однаковим, дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. При цьому розбіжність прийому у часі не впливає на зниження ефективності клопідогрелю. Тому слід уникати одночасного застосування ІПП, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним.

Доказів   того,   що   інші   препарати,  які  зменшують  продукцію  кислоти  у  шлунку,  наприклад

Н₂-блокатори (крім циметидину, який пригнічує активність CYP2C19) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.

Комбінація з іншими лікарськими засобами: був проведений ряд досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій, які показали, що при застосуванні клопідогрелю з:

– атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами не було виявлено клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії;

– фенобарбіталом та естрогенами не виявлено значного впливу на фармакодинаміку клопідогрелю;

– дигоксином або теофіліном: фармакокінетичні показники не змінювалися;

– антацидними засобами: впливу на рівень абсорбції клопідогрелю не виявлено;

– фенітоїном і толбутамідом: карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9, що може потенційно підвищувати рівні в плазмі крові таких лікарських засобів як фенітоїн, толбутамід та НПЗП, які метаболізуються Р450 2С9. Але незважаючи на це, фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем;

– діуретиками, ?-адреноблокаторами, інгібіторами ангіотензинконвертуючого ферменту, антагоністами кальцію, засобами, що знижують рівень холестерину, коронарними вазодилататорами, антидіабетичними засобами (включаючи інсулін), протиепілептичними засобами, гормонозамісною терапією та антагоністами GPIIb/IIIa: у клінічних дослідженнях не було виявлено клінічно значущих побічних ефектів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Клопідогрель селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з його рецепторами на поверхні тромбоцитів, блокує активацію тромбоцитів і таким чином пригнічує їх агрегацію. Інгібує також агрегацію тромбоцитів, яка спричинена іншими агоністами. Гальмування агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 години після перорального прийому разової дози препарату. При повторному застосуванні ефект посилюється, а стабільний стан досягається через 3-7 днів лікування (середній рівень гальмування агрегації становить 40-60 \%). Агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 7 днів після припинення застосування препарату відповідно до відновлення тромбоцитів.

Фармакокінетика.

Після перорального прийому препарат швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Концентрація його в плазмі крові незначна і через 2 години після застосування не визначається (менше 0,025 мкг/л). Швидко біотрансформуєтся у печінці. Його основний метаболіт (85 \% циркулюючої в плазмі сполуки) є неактивним. Активний тіольний метаболіт швидко та незворотньо зв'язується з рецепторами тромбоцитів. У плазмі крові він не виявляється. Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотньо зв'язуються з білками плазми.

Після перорального прийому близько 50 \% прийнятої дози виділяється із сечею і 46 \% з калом протягом 120 годин після застосування. Період напіввиведення основного метаболіту становить 8 годин.

Концентрація основного метаболіту в плазмі у пацієнтів літнього віку (75 років і старше) значно вища, однак більш високі концентрації в плазмі крові не супроводжуються змінами в агрегації тромбоцитів і часу кровотечі.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. 

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в пачці; по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці.

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробник.

Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».

Місцезнаходження.

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению препарата

АТРОГРЕЛ

(Atrogrel)

Состав:

действующее вещество: клопидогрел;

1 таблетка содержит клопидогрел в виде клопидогрела бисульфата, в пересчете на 100 \% клопидогрел ? 75 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, масло рициновое гидрогенизированное;

пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, кармин (Е120).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Код АТС В01А С04.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика проявлений атеротромбоза:

·     у больных, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позже чем через 6 месяцев после возникновения), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий;

·     у больных с острым коронарным синдромом:

   – с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения черезкожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

   – с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий.

Клопидогрел показан в комбинации с ацетилсалициловой кислотой взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых существует: по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий; противопоказание к лечению антагонистами витамина К (АВК); низкий риск возникновения кровотечения, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Противопоказания.

·         Повышенная  чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам препарата;

·         тяжелая печеночная недостаточность;

·         острые кровотечения (в том числе внутричерепные кровоизлияния) и заболевания, предрасполагающие к их развитию (например, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит).

Способ применения и дозы.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат назначают по 1 таблетке (75 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере четыре недели. Польза от применения комбинации клопидогрела с АСК свыше 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применяют в разовой суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начинать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) и продолжать его.

В случае пропуска дозы:

–  если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло меньше 12 часов пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;

–  если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсирования пропущенной дозы.

Фармакогенетика. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и сниженную метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности. Оптимальный режим дозирования у лиц с ослабленным метаболизмом CYP2C19 пока еще не установлен.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Наиболее распространенной побочной реакцией было кровотечение, которое чаще всего наблюдалось в первый месяц лечения.

Кровь и лимфатическая система

·     тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия;

·     нейтропения, включая тяжелую нейтропению;

·     тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А.

Иммунная система

·     сывороточноподобный синдром, анафилактоидные/анафилактические реакции;

·     перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»).

Психические нарушения

·     галлюцинации, спутанность сознания.

Нервная система

·     внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение;

·     изменение вкусового восприятия.

Патология органов зрения

·     кровотечение в область глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Патология уха и лабиринта

·     вертиго.

Сосудистые нарушения

·     гематома;

·     тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

·     носовое кровотечение;

·     кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Желудочно-кишечные нарушения:

·     желудочно-кишечные  кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия;

·     язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм;

·     ретроперитонеальное кровоизлияние;

·     желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Гепатобилиарная система

·     острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Кожа и подкожная клетчатка

·     подкожное кровоизлияние;

·     сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура);

·     буллезные дерматиты, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозное высыпание с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

Костно-мышечная система, соединительная и костная ткани

·     мышечно-скелетные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Почки и мочевыделительная система

·     гематурия;

·     гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общее состояние

·     лихорадка.

Лабораторные исследования

·     удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Передозировка.

Симптомы: увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями.

Лечение: симптоматическое. Специального антидота нет. При необходимости немедленной коррекции удлинившегося времени кровотечения действие клопидогрела можно устранить трансфузией тромбоцитарной массы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогрела в период беременности не рекомендуется назначать препарат беременным женщинам.

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения клопидогреля детям не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические нарушения.

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата отмечаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами ацетилсалициловой кислоты (АСК), гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе ингибиторов ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае планового хирургического вмешательства, если антитромботический эффект является временно нежелательным, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам и стоматологам о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его нужно осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, что им необходимо сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим немедленного лечения, в частности плазмоферезом.

Приобретенная гемофилия.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), что сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля должно быть прекращено.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика.

У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект, кроме того, у них значительно чаще возникают сердечно-сосудистые осложнения после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19.

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Так как клиническое значение этого взаимодействия не выяснено, следует избегать одновременного применения препаратов, которые угнетают активность CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами.

Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной аллергии между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых в прошлом были в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другие тиенопиридины. Рекомендован мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с аллергией на тиенопиридины.

Нарушение функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат назначают с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени.

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат.

Препарат содержит масло рициновое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Если пациент забыл принять дозу препарата и прошло менее 12 часов после планового приема, то препарат необходимо принять как можно быстрее, после чего следующую дозу следует принять вовремя. Если прошло более 12 часов – следует пропустить прием забытой дозы и принять вовремя следующую дозу препарата. Недопустимо принимать двойную дозу препарата.

Во время лечения препаратом не следует принимать алкоголь из-за повышения риска желудочно-кишечного кровотечения.

Особые предостережения относительно удаления остатков и отходов.

Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, в том числе с варфарином, не рекомендуется, так как такая комбинация может усилить интенсивность кровотечений.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с  повышенным риском кровотечения вследствии травм, операций или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего действия клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцируемую коллагеном. Тем не менее, одновременное применение 500 мг АСК дважды в сутки в течение одного дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, продленного в результате приёма клопидогрела. Поскольку возможно повышение риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Хотя есть опыт применения клопидогрела и АСК совместно на протяжении периода до одного года.

Гепарин: в исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, применение клопидогрела не требовало изменения дозы гепарина и не изменяло влияния гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина оценивали при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобной частоте появления, которая наблюдалась при сопутствующем приеме тромболитических средств и гепарина с AСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако ввиду отсутствия исследований относительно взаимодействия препарата с другими НПВП до настоящего времени не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении клопидогрела с другими НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.

Одновременное применение других препаратов: так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично под действием CYP2C19, то использование препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено, поэтому следует избегать одновременного применения препаратов, которые угнетают активность CYP2C19.

К препаратам, угнетающим активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП): эффективность антитромботического действия клопидогрела может снижаться почти наполовину при комбинации с ИПП. Хотя степень угнетения активности CYP2C19 под действием разных препаратов, принадлежащих к классу ИПП, не является одинаковой, исследования указывают на существование взаимодействия практически со всеми представителями данного класса. При этом разбежность применения во времени не влияет на снижение эффективности клопидогрела. Поэтому следует избегать одновременного применения ИПП, за исключением случаев, когда это является абсолютно необходимым.

Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, например Н₂-блокаторы (кроме циметидина, который угнетает активность CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет.

Комбинация с другими лекарственными средствами: был проведен ряд исследований с клопидогрелом и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что при применении клопидогрела с:

– атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не было выявлено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия;

– фенобарбиталом и эстрогенами не выявлено существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

– дигоксином или теофиллином: фармакокинетические показатели не изменялись;

– антацидными средствами: влияния на уровень абсорбции клопидогрела не выявлено;

– фенитоином и толбутамидом: карбоксильные метаболиты клопидогрела могут угнетать активность цитохрома Р450 2C9, что может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств как фенитоин, толбутамид и НПВП, которые метаболизируются Р450 2C9. Но несмотря на это, фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом;

- диуретиками, ?-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами кальция, средствами, снижающими уровень холестерина, коронарными вазодилататорами, антидиабетическими средствами (в том числе инсулином), противоэпилептическими средствами, гормонозаместительной терапией и антагонистами GPIIb/IIIa: в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых побочных эффектов.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокирует активацию тромбоцитов и таким образом угнетает их агрегацию. Ингибирует также агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами. Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после перорального приема разовой дозы препарата. При повторном применении эффект усиливается, а стабильное состояние достигается через 3-7 дней лечения (средний уровень торможения агрегации составляет 40-60 \%). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 7 дней после прекращения применения препарата по мере обновления тромбоцитов.

Фармакокинетика.

После перорального приема препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Концентрация его в плазме крови незначительная и через 2 часа после применения не определяется (менее 0,025 мкг/л). Быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит (85 \% циркулирующего в плазме соединения) является неактивным. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов. В плазме крови он не обнаруживается. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы.

После перорального приема около 50 \% принятой дозы выделяется с мочой и 46 \% с калом в течение 120 часов после применения. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 часов.

Концентрация основного метаболита в плазме у пациентов пожилого возраста (75 лет и старше) значительно выше, однако более высокие концентрации в плазме крови не сопровождаются изменениями в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. 

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в пачке; по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Местонахождение.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.