Аторис таблетки по 30 мг 30 шт. (10х3)
- Торговое название Аторис
- Действующее вещество Аторвастатин
- Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Температура хранения от +15°C до +25°C
- Производитель KRKA, d.d.
- Страна Словения
- Условия отпуска По рецепту
-
Особенности
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Аторис
(Atoris®)
Склад:
діюча речовина: atorvastatin;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 30 мг, 60 мг або 80 мг аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, кросповідон, полісорбат 80, натрію гідроксид, магнію стеарат;
оболонка: спирт полівініловий, тальк, макрогол 3000, титану діоксид (Е171).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
30 мг: білі або майже білі, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеною кромкою;
60 мг: білі або майже білі, овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою;
80 мг: білі або майже білі, у формі капсули, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Аторис містить активну речовину аторвастатин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМК-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму A у мевалонат, що є попередником стеролів, зокрема холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільності (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується, головним чином, шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори).
Аторвастатин знижує концентрації холестерину у плазмі крові та ліпопротеїну у сироватці крові шляхом інгібування ГМК-КоА-редуктази, а згодом – біосинтезу холестерину у печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.
Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ та число частинок ЛПНЩ. Аторвастатин спричинює виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛПНЩ, що циркулюють. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, а це група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними засобами.
Крім впливу на ліпіди плазми аторвастатин має інші ефекти, які посилюють його антиатеросклеротичну дію. Він пригнічує синтез ізопреноїдів – речовин, які діють як фактори росту на проліферацію клітин гладких м’язів судин, зменшує в’язкість плазми й активність деяких факторів коагуляції та агрегації. Завдяки такій дії він покращує гемодинаміку і сприяє нормалізації процесів коагуляції крові. Крім того, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази впливають на метаболізм макрофагів і, таким чином, пригнічують їх активацію, що зменшує ризик розриву атеросклеротичних бляшок.
Було показано, що аторвастатин знижує концентрації загального холестерину (30-46 \%), ХС ЛПНЩ (41-61 \%), аполіпопротеїну B (34-50 \%) та тригліцеридів (14-33 \%), спричинюючи варіабельне підвищення рівня ХС ЛПВЩ та аполіпопротеїну А в ході дослідження, в якому вивчалася дозозалежність його ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи хворих з інсулінонезалежним цукровим діабетом.
Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ та аполіпопротеїну B зменшує ризик серцево-судинних ускладнень та смертність від серцево-судинних захворювань.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину в плазмі крові залежить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину в формі таблеток в порівнянні з розчином становить 95 та 99 \% відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 \%, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 \%. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку. Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь поглинання препарату приблизно на 25 \% та 9 \% відповідно, що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC, зниження рівня ХС ЛПНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину в плазмі крові після прийому препарату ввечері нижче, ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30 \%). Незважаючи на це, зниження рівня ХС ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.
Розподіл
Середній об’єм розподілу аторвастатину дорівнює приблизно
Метаболізм
Аторвастатин значною мірою метаболізується, утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти b–окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату відносно ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 \% визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під впливом цитохрому Р450 3А4. Одночасний прийом аторвастатину та еритроміцину, інгібітора цитохрому Р450 3А4, призводить до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Дослідження in vitro також підтверджують той факт, що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину, який в основному метаболізується системою цитохрому Р450 3А4, концентрація останнього в плазмі крові майже не змінюється. Таким чином, малоймовірно, що застосування цитохрому може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. У тварин ортогідроксильований метаболіт зазнає подальшої глюкуронізації.
Виділення
Аторвастатин та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації, однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність відносно ГМГ-КоА-редуктази зберігається протягом 20-30 годин через присутність активних метаболітів. Після перорального прийому менше 2 \% аторвастатину визначається у сечі.
Популяції хворих
Люди літнього віку
Концентрація аторвастатину в плазмі крові у здорових літніх людей (віком > 65 років) вища, ніж у молодших (приблизно на 40 \% від максимальної концентрації та на 30 \% від рівня AUC). Під час дослідження ACCESS вивчали ефективність застосування препарату у літніх людей для досягнення NCEP мети лікування. У дослідженні брало участь 1087 пацієнтів віком до 65 років, 815 пацієнтів віком понад 65 років та 185 пацієнтів віком понад 75 років. Ефективність та безпека у людей літнього віку не відрізнялась від таких у загальній популяції.
Діти
Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей відсутні.
Стать
Концентрація аторвастатину в плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація вище приблизно на 20 \%, а AUC нижче на 10 \%). Проте ці розбіжності не мають клінічного значення, а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже однаковий.
Ниркова недостатність
Спосіб застосування та дози не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові та на його гіполіпідемічну дію. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу препарату.
Гемодіаліз
Дослідження дії аторвастатину у пацієнтів із захворюваннями нирок у термінальній стадії не проводились. Зважаючи на те, що препарат активно зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може значно збільшувати кліренс аторвастатину.
Печінкова недостатність
У хворих з алкогольним цирозом печінки концентрація аторвастатину в плазмі крові значно збільшена (максимальна концентрація – приблизно в 16 разів, значення AUC – в 11 разів).
Клінічні характеристики.
Показання.
Запобігання серцево-судинним захворюванням
Дорослим пацієнтам без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця (ІХС), але з декількома факторами ризику ІХС, такими як літній вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ІХС у сімейному анамнезі, препарат показаний для:
- зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
- зменшення ризику виникнення інсульту;
- зменшення ризику виникнення стенокардії та необхідності проведення процедур реваскуляризації міокарда.
Пацієнтам з цукровим діабетом 2-го типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ІХС, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат показаний для:
- зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;
- зменшення ризику виникнення інсульту.
Пацієнтам з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця препарат показаний для:
- зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;
- зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;
- зменшення ризику необхідності проведення процедур реваскуляризації міокарда;
- зменшення ризику необхідності госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю;
- зменшення ризику виникнення стенокардії.
Гіперліпідемія
- Первинна гіперхолестеринемія (гетерозиготна сімейна і несімейна) та змішана дисліпідемія (тип IIа та IIb за класифікацією Фредріксона). Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ).
- Гіпертригліцеридемія (тип IV за класифікацією Фредріксона). Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці.
- Первинна дисбеталіпопротеїнемія (тип III за класифікацією Фредріксона). Для лікування пацієнтів у тих випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.
- Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Для зменшення загального холестерину та ХС ЛПНЩ як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.
- Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років). Як доповнення до дієти для зменшення рівнів ЗХС, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:
a) холестерин ЛПНЩ залишається ? 5,0 ммоль/л (? 190 мг/дл) або
б) холестерин ЛПНЩ ? 4,2 ммоль/л (? 160 мг/дл) та:
· у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або
· два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні у пацієнта дитячого віку.
Протипоказання.
· Гіперчутливість до будь-якого інгредієнта препарату.
· Захворюваннях печінки в гострій фазі або стійке підвищення (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в три чи більше разів.
· Препарат протипоказаний під час вагітності, годування груддю та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні методи контрацепції. Аторис призначають жінкам репродуктивного віку лише тоді, коли вагітність малоймовірна і пацієнтка поінформована про потенційні небажані наслідки для плода.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив на аторвастатин лікарських засобів, які приймають одночасно
Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) та є субстратом для транспортних білків, наприклад печінкового переносника OATP1B1. Одночасний прийом лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до збільшення ризику міопатії. Цей ризик також може зрости при одночасному прийомі аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити міопатію, такими як циклоспорин, фібрати, нікотинова кислота або інгібітори цитохрому Р450 3А4 (наприклад еритроміцин, азольні протигрибкові препарати).
Інгібітори CYP3A4
Відомо, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного підвищення концентрації аторвастатину (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Слід за можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром тощо). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).
Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапамил пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути доцільність призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта, після початку лікування інгібітором або після корекції його дози.
Стимулятори CYP3A4
Одночасний прийом аторвастатину зі стимуляторами цитохрому P450 3A (наприклад з ефавіренцом, рифампіном, звіробоєм) може призвести до нестійкого зниження концентрацій аторвастатину в плазмі крові. Завдяки механізму подвійної взаємодії рифампіну (стимулювання цитохрому P450 3A та інгібування печінкового переносника OATP1B1) одночасний прийом аторвастатину та рифампіну рекомендований, оскільки прийом аторвастатину через великий проміжок часу після рифампіну пов’язується зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі крові. Однак вплив рифампіну на концентрації аторвастатину у клітинах печінки невідомий, і за неможливості уникнути одночасного прийому слід уважно спостерігати за ефективністю лікування пацієнта.
Інгібітори перенесення
Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати системний вплив аторвастатину (див. таблицю 1). Ефект інгібування печінкових переносників на концентрації аторвастатину у клітинах печінки невідомий. Якщо неможливо уникнути одночасного прийому, рекомендується знизити дозу та вести клінічне спостереження ефективності лікування (див. таблицю 1).
Гемфіброзил/ похідні фіброєвої кислоти
Застосування лише фібратів іноді пов’язують з ускладненнями з боку м’язів, включаючи рабдоміоліз. Ризик виникнення цих явищ збільшується при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину. Якщо не можна уникнути одночасного прийому, слід застосовувати найнижчі дози аторвастатину, які дають можливість досягти терапевтичних цілей, а за пацієнтом необхідно уважно спостерігати.
Езетиміб
Застосування лише езетимібу пов’язують з ускладненнями з боку м’язів, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик виникнення цих явищ може збільшуватися при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину. Рекомендоване належне клінічне спостереження таких пацієнтів.
Колестипол
Концентрації в плазмі крові аторвастатину та його активних метаболітів були меншими (прибл. на 25 \%), коли колестипол приймали одночасно з аторвастатином. Однак ліпідні ефекти були більшими, коли аторвастатин та колестипол приймали одночасно, ніж тоді, коли один з лікарських засобів приймали окремо.
Фузидова кислота
Дослідження взаємодії з аторвастатином та фузидовою кислотою не проводилися. Як і у випадках з іншими статинами, під час післяреєстраційного одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися про ускладнення з боку м’язів, включаючи рабдоміоліз. Механізм цієї взаємодії невідомий. За пацієнтами слід уважно спостерігати, і може виявитися доцільним тимчасове припинення прийому аторвастатину.
Еритроміцин/кларитроміцин
При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу), які є інгібіторами цитохрому Р450 3А4, підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові.
Інгібітори протеази
Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром, порівняно із застосуванням тільки препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому пацієнтам, що приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування аторвастатину. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. У пацієнтів, що приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза препарату Аторис не повинна перевищувати 20 мг та застосовуватись з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза препарату не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу стану пацієнтів.
Дилтіазему гідрохлорид
Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Циметидин
Під час досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.
Ітраконазол
Одночасне застосування аторвастатину (20 та 40 мг) та ітраконазолу (200 мг) супроводжувалось підвищенням показника AUC аторвастатину.
Грейпфрутовий сік
Грейпфруктовий сок містить один чи більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при споживанні соку більше 1,2 л/добу.
Антациди
Одночасне призначення аторвастатину перорально та пероральної суспензії антацидного препарату, що містить магній та алюмінію гідроксид, супроводжується зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 35 \%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.
Антипірин
Через те, що аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, що засвоюються тими ж цитохромними ізоферментами, вважається малоймовірною.
Азитроміцин
Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг один раз на добу) не супроводжувалося змінами концентрації аторвастатину в плазмі крові.
Амлодипін
У здорових осіб одночасне застосування 80 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну супроводжувалось підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 18 \% і не мало клінічного значення.
Інші лікарські засоби
Клінічні дослідження показали, що одночасне застосовування аторвастатину і гіпотензивних препаратів та його застосування в ході естроген-замісної терапії не має клінічно значимих побічних ефектів. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.
Вплив аторвастатину на лікарські засоби, які приймають одночасно
Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів збільшується при застосуванні препарату в комбінації з ніацином, а отже за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Дигоксин
Коли одночасно приймають багаторазові дози дигоксину та 10 мг аторвастатину, трохи зростають значення плато концентрації дигоксину. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитися під відповідним спостереженням.
Пероральні контрацептиви
Одночасний прийом аторвастатину та пероральних контрацептивів призводив до збільшення концентрації в плазмі норетиндрону та етинілестрадіолу. Це слід брати до уваги при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка приймає Аторис.
Варфарин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час у пацієнтів, які проходили довготривале лікування варфарином.
Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.
Таблиця 1.
Вплив лікарських засобів, які приймають одночасно, на фармакокінетику аторвастатину
Лікарський засіб, який приймають одночасно,
та режим дозування
Аторвастатин
Доза (мг)
Зміна AUC*
Клінічні рекомендації
Типранавір
500 мг 2 рази на день/
ритонавір 200 мг 2 рази на день,
8 днів (від 14 до 21 дня)
40 мг у 1-й день,
10 мг на 20-й день
? 9,4 разу
У випадках, коли одночасний прийом з аторвастатином необхідний, не перевищувати дози 10 мг аторвастатину щоденно. Рекомендоване клінічне спостереження цих пацієнтів.
Циклоспорин 5,2 мг/кг на день, стабільна доза
10 мг 1 раз на день протягом 28 днів
? 8,7 разу
Лопінавір 400 мг 2 рази на день/
ритонавір 100 мг 2 рази на день, 14 днів
20 мг 1 раз на день протягом 4 днів
? 5,9 разу
У випадках, коли одночасний прийом з аторвастатином необхідний, рекомендовані нижчі підтримувальні дози аторвастатину. При дозах аторвастатину, що перевищують 20 мг, рекомендоване клінічне спостереження пацієнтів.
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на день,
9 днів
80 мг 1 раз на день протягом 8 днів
? 4,4 разу
Саквінавір
400 мг 2 рази на день/
ритонавір 300 мг 2 рази на день, від 5 до 7 днів, на 8 день збільшити до 400 мг 2 рази на день, від 5 до 18 днів, приймати через 30 хв після прийому аторвастатину
40 мг 1 раз на день протягом 4 днів
? 3,9 разу
У випадках, коли одночасний прийом з аторвастатином необхідний, рекомендовані нижчі підтримувальні дози аторвастатину. При дозах аторвастатину, що перевищують 40 мг, рекомендоване клінічне спостереження пацієнтів.
Дарунавір 300 мг 2 рази на день/
ритонавір 100 мг 2 рази на день, 9 днів
10 мг 1 раз на день протягом 4 днів
? 3,3 разу
Ітраконазол 200 мг 1 раз на день, 4 дні
40 мг, одноразова доза
? 3,3 разу
Фосампренавір 700 мг 2 рази на день/
ритонавір 100 мг 2 рази на день, 14 днів
10 мг 1 раз на день протягом 4 днів
? 2,5 разу
Фосампренавір 1400 мг 2 рази на день, 14 днів
10 мг 1 раз на день протягом 4 днів
? 2,3 разу
Нелфінавір 1250 мг
2 рази на день, 14 днів
10 мг 1 раз на день протягом 28 днів
? 1,7 разу^
Специфічних рекомендацій немає.
Грейпфрутовий сік,
240 мл 1 раз на день**
40 мг, одноразова доза
? 37 \%
Одночасне вживання великої кількості грейпфрутового соку та аторвастатину не рекомендується.
Дилтіазем 240 мг 1 раз на день, 28 днів
40 мг, одноразова доза
? 51 \%
Після початку прийому або корекції дози дилтіазему рекомендоване відповідне клінічне спостереження пацієнтів.
Еритроміцин 500 мг
4 рази на день,
7 днів
10 мг, одноразова доза
? 33 \%^
Рекомендована нижча максимальна доза та клінічне спостереження пацієнтів.
Амлодипін 10 мг, одноразова доза
80 мг, одноразова доза
? 18 \%
Специфічних рекомендацій немає.
Циметидин 300 мг
4 рази на день,
2 тижні
10 мг 1 раз на день протягом
4 тижнів
? менше 1 \%^
Специфічних рекомендацій немає.
Антацидна суспензія гідроксидів магнію та алюмінію 30 мл 4 рази на день, 2 тижні
10 мг 1 раз на день протягом
4 тижнів
? 35 \%^
Специфічних рекомендацій немає.
Ефавіренц 600 мг
1 раз на день, 14 днів
10 мг протягом
3 днів
? 41 \%
Специфічних рекомендацій немає.
Рифампін 600 мг 1 раз на день, 7 днів (одночасний прийом)
40 мг, одноразова доза
? 30 \%
Якщо одночасного прийому не можна уникнути, рекомендується одночасний прийом аторвастатину та рифампіну при клінічному спостереженні.
Рифампін 600 мг 1 раз на день, 5 днів (роздільний прийом)
40 мг, одноразова доза
? 80 \%
Гемфіброзил
600 мг 2 рази на день,
7 днів
40 мг, одноразова доза
? 35 \%
Рекомендована нижча початкова доза та клінічне спостереження пацієнтів.
Фенофібрати
160 мг 1 раз на день,
7 днів
40 мг, одноразова доза
? 3 \%
Рекомендована нижча початкова доза та клінічне спостереження пацієнтів.
* AUC - площа під фармакокінетичною кривою. Дані, подані як кратна зміна, являють собою просте відношення показників для одночасного прийому та прийому лише аторвастатину (тобто, 1-разовий = без змін). Дані, подані як зміна в \%, являють собою відсоткову різницю відносно прийому лише аторвастатину (тобто 0 \% = без змін).
** Містить один чи більше компонентів, які є інгібіторами CYP3A4 і можуть підвищити концентрації в плазмі лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Споживання 240 мл грейпфрутового соку також призводить до зменшення AUC активного ортогідроксиметаболіту на 20,4 \%. Велика кількість грейпфрутового соку (більше
^ Загальна еквівалентна активність аторвастатину.
Підвищення позначено як “?”, зниження – як “?”
Таблиця 2.
Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, які приймають одночасно
Аторвастатин та режим дозування
Лікарський засіб, який приймають одночасно
Лікарський засіб/доза (мг)
Зміна AUC*
Клінічні рекомендації
80 мг 1 раз на день протягом
10 днів
Дигоксин 0,25 мг 1 раз на день, 20 днів
? 15 \%
Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні знаходитися під відповідним спостереженням.
40 мг 1 раз на день протягом
22 днів
Пероральний контрацептив 1 раз на день, 2 місяці:
- норетиндрон 1 мг
- етинілестрадіол 35 мкг
? 28 \%
? 19 \%
Специфічних рекомендацій немає.
80 мг 1 раз на день протягом
15 днів
Феназон 600 мг, одноразова доза**
? 3 \%
Специфічних рекомендацій немає.
* AUC – площа під фармакокінетичною кривою. Дані, подані як зміна в \%, являють собою відсоткову різницю відносно прийому лише аторвастатину (тобто 0 \% = без змін).
** Одночасний прийом багаторазових доз аторвастатину та феназону дав невеликий або такий, що не визначається, вплив на кліренс феназону.
Підвищення позначено як “?”, зниження – як “?”.
Особливості застосування.
Вплив на печінку
Аторис слід обережно призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем або мають захворювання печінки в анамнезі.
Під час лікування Аторисом може спостерігатись підвищення активності ферментів печінки. Таке підвищення буває у більшості випадків незначним і не має клінічного значення, проте рекомендується контролювати активність ферментів печінки перед початком лікування і регулярно протягом лікування. Якщо спостерігається перевищення нормальних рівнів АСТ і/
або АЛТ більше ніж у 3 рази, лікування аторвастатином слід припинити.
Вплив на ендокринну систему
Статини втручаються в синтез холестерину і теоретично можуть сповільнити вироблення наднирковими залозами статевого стероїдного гормону. Слід дотримуватись обережності, якщо статини призначають одночасно з препаратами, які можуть зменшувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, таких як кетоконазол, спіронолактон і циметидин.
Геморагічний інсульт
У ході ретроспективного аналізу підтипів інсульту серед пацієнтів, які не страждали на ішемічну хворобу серця (ІХС) та пережили нещодавно інсульт або транзиторне порушення мозкового кровообігу (ТПМК), було більше випадків геморагічного інсульту у пацієнтів, які почали приймати аторвастатин в дозі 80 мг, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Підвищений ризик мали пацієнти, у яких уже був геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт на початку участі у дослідженні. Для пацієнтів з геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі співвідношення ризиків та користі від прийому аторвастатину в дозі 80 мг не визначене, тому, перш ніж почати лікування, слід уважно розглянути потенційний ризик геморагічного інсульту.
Вплив на скелетні м'язи
Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні препарату та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м'язів.
Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричинює міопатію, що визначається як болі у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) в понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ), підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.
Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, пов'язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується такими ознаками: слабкість проксимальних м'язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; м'язова біопсія виявляє некротичну міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.
Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю м'язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м'язах, болісності або слабкості м'язів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури, або якщо симптоми захворювання м'язів зберігаються після припинення прийому препарату. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.
Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, в тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, комбінації фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно спостерігати за станом пацієнтів щодо будь-яких симптомів болю, болісності або слабкості у м'язах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом періодів титрування дози будь-якого з препаратів у напрямку збільшення. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримувальних доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»). У таких ситуаціях може бути доцільним періодичне визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.
Повідомлялося про випадки міопатії, в тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Терапію препаратом слід тимчасово припинити або повністю зупинити у будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або за наявності фактору ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).
Перш ніж почати лікування
Пацієнтам, у яких є фактори, що збільшують ризик розвитку рабдоміолізу, аторвастатин слід призначати з обережністю. Слід визначити рівень КК до початку лікування у таких ситуаціях:
- ниркова недостатність;
- гіпотиреоз;
- спадкові м’язові розлади в особистому або сімейному анамнезі;
- випадки токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи у минулому;
- хвороба печінки в анамнезі та/або при вживанні значних кількостей алкоголю.
Для пацієнтів літнього віку (> 70 років) необхідність проведення такого аналізу слід розглядати залежно від наявності факторів, що збільшують ризик розвитку рабдоміолізу.
Визначити рівень КК до початку лікування слід також у разі, коли можливе збільшення концентрації в плазмі, наприклад при взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та у пацієнтів особливих популяцій, включаючи генетичні субпопуляції (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика.»).
У таких ситуаціях ризик лікування слід оцінювати відносно можливої користі. Також рекомендоване клінічне спостереження.
Якщо рівні КК значно підвищені (> 5 разів ВМН) перед початком лікування, починати лікування не слід.
Визначення рівня креатинкінази
Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після інтенсивного фізичного навантаження або за наявності іншої вірогідної причини підвищення рівня КК, оскільки це ускладнює інтерпретацію результату. Якщо рівні КК значно підвищені перед початком лікування (> 5 разів ВМН), аналіз слід повторити через 5-7 днів для підтвердження результатів.
Під час лікування
- Пацієнти повинні негайно повідомляти про біль у м’язах, судоми або слабкість, особливо якщо одночасно з’являється нездужання або підвищення температури тіла.
- Якщо виникають такі симптоми під час лікування аторвастатином, слід визначити у пацієнта рівні КК. Якщо виявиться, що ці рівні значно підвищені (> 5 разів ВМН), лікування слід припинити.
- Якщо симптоми м’язових розладів тяжкі і завдають щоденного дискомфорту, навіть якщо рівні КК підвищені до значень ? 5 разів ВМН, слід розглянути питання про припинення лікування.
- Якщо симптоми зникають, а рівні КК повертаються до норми, можна розглядати питання про відновлення прийому аторвастатину або альтернативного статину у найнижчій дозі та під ретельним спостереженням.
- Слід припинити прийом аторвастатину, якщо виникає клінічно значущий підйом рівнів КК (> 10 разів ВМН) або якщо діагностується чи підозрюється рабдоміоліз.
Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами
Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину в плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP3A4 чи транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.
Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.
Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто тимчасово відмінити аторвастатин на період лікування фузидовою кислотою.
Застосування дітям.
Безпечність та ефективність препарату для пацієнтів віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією було досліджено протягом 6 місяців у хлопчиків-підлітків та дівчат після початку менструацій. Пацієнти, які отримували лікування аторвастатином, мали профіль небажаних реакцій загалом подібний до такого у пацієнтів, що отримували плацебо. Інфекційні захворювання були найчастішими небажаними явищами, які спостерігалися. У цій групі пацієнтів не досліджувалися дози препарату більші за 20 мг. При дослідженні не було виявлено значущого впливу аторвастатину на ріст або статеве дозрівання хлопців або на довжину менструального циклу у дівчат. Дівчат-підлітків слід проконсультувати щодо прийнятних методів контрацепції протягом періоду лікування аторвастатином.
Аторвастатин не досліджувався у пацієнтів препубертатного віку або пацієнтів віком до 10 років.
Клінічна ефективність аторвастатину в дозах до 80 мг/добу протягом 1 року була оцінена у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, до групи яких було включено 8 пацієнтів дитячого віку.
Інтерстиціальна хвороба легенів
Під час лікування деякими статинами (особливо під час довгострокового лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів . До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри, що у пацієнта розвинулася інтерстиціальна хвороба легенів, слід припинити лікування статинами.
Особливі застереження щодо допоміжних речовин
Аторис містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат. Терапія ліпідомодифікаційними препаратами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Аторвастатин не рекомендований жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійний засіб контрацепції. Якщо під час лікування Аторисом пацієнтка вирішить завагітніти, вона повинна припинити прийом препарату не пізніше ніж за місяць до запланованої вагітності.
Статини можуть завдавати шкоди плоду. Аторис можна застосовувати жінкам дітородного віку, тільки якщо імовірність вагітності дуже мала, а пацієнтка була проінформована про потенційний ризик. Якщо жінка завагітніла в період лікування препаратом, слід негайно припинити прийом препарату та повторно проінформувати пацієнтку про потенційний ризик для плода та відсутність відомої клінічної користі від продовження прийому препарату під час вагітності. При нормальному протіканні вагітності рівні сироваткового холестерину та тригліцеридів підвищуються. Прийом гіполіпідемічних лікарських засобів під час вагітності не матиме корисного ефекту, оскільки холестерин та його похідні необхідні для нормального розвитку плода. Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування аторвастатину під час вагітності не проводилось. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції до статинів.
Період годування груддю
Невідомо, чи проникає аторвастатин у жіноче грудне молоко, однак відомо, що невелика кількість іншого лікарського препарату цього класу проникає в жіноче грудне молоко. Оскільки статини здатні викликати серйозні небажані реакції у немовлят, які знаходяться на грудному вигодуванні, жінкам, які потребують лікування препаратом, не слід годувати груддю своїх немовлят (див. розділ «Протипоказання»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Немає повідомлень про вплив Аторису на здатність керувати автомобілем і використовувати технічні пристрої. Але під час застосування препарату деякі пацієнти можуть відчувати запаморочення, судоми м’язів. Тому під час лікування слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Гіперліпідемія (гетерозиготна сімейна та несімейна) та змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb за класифікацією Фредріксона)
Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг або 20 мг 1 раз на добу. Для пацієнтів, що потребують значного зниження рівня ХС ЛПНЩ (більш ніж на 45 \%), терапія може бути розпочата із дозування 40 мг 1 раз на добу. Дозовий діапазон препарату знаходиться у межах від 10 до 80 мг один раз на добу. Препарат можна приймати разовою дозою у будь-які години та незалежно від прийому їжі. Початкову та підтримувальну дози препарату підібірають індивідуально, залежно від цілі лікування та відповіді. Після початку лікування та/або після титрування дози препарату слід проаналізувати рівні ліпідів протягом періоду від 2 до 4 тижнів та відповідним чином відкоригувати дозу.
Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у пацієнтів дитячого віку (віком 10-17 років)
Рекомендована початкова доза аторвастатину становить 10 мг/добу; максимальна рекомендована доза – 20 мг/добу (дози препарату, що перевищують 20 мг, у цій групі пацієнтів не досліджувалися). Дози препарату слід підбирати індивідуально. Коригування дози слід проводити з інтервалом 4 тижні або більше.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Доза аторвастатину для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 10 до 80 мг на добу. Аторис слід застосовувати як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо гіполіпідемічні методи лікування недоступні.
Одночасна гіполіпідемічна терапія
Аторис можна застосовувати з секвестрантами жовчних кислот. Комбінацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та фібратів слід загалом застосовувати з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок
Захворювання нирок не впливає ні на концентрації в плазмі, ні на зниження рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні препарату; отже, коригування дози препарату для пацієнтів з порушенням функції нирок не потрібне (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).
Дозування для пацієнтів, які приймають циклоспорин, кларитроміцин, ітраконазол або певні інгібітори протеаз
Слід уникати лікування препаратом пацієнтів, які приймають циклоспорин або інгібітори протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір), або інгібітор протеази вірусу гепатиту C (телапревір). Слід з обережністю призначати пацієнтам з ВІЛ, що приймають лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, що приймають кларитроміцин, ітраконазол, або для пацієнтів з ВІЛ, що приймають комбінації саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, терапевтичну дозу препарату слід обмежити дозою у 20 мг, а також рекомендується проводити належні клінічні обстеження для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату. Для пацієнтів, що приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, лікування препаратом слід обмежити дозою до 40 мг, а також рекомендується проведення відповідних клінічних обстежень для забезпечення застосування найменшої необхідної дози препарату (див. розділ «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діти.
Дослідження застосування аторвастатину пацієнтам з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією віком до 10 років не проводились.
Передозування.
Специфічного лікування при передозуванні аторвастатину не існує. У випадках передозування препарату проводять симптоматичну і підтримувальну терапію у разі потреби. Слід проводити функціональні проби печінки та слідкувати за рівнем КК в сироватці крові. Оскільки Аторис екстенсивно зв’язується з білками плазми крові, гемодіаліз не може суттєво підвищити кліренс аторвастатину.
Побічні реакції.
Побічні ефекти у більшості випадків легкого ступеня тяжкості та тимчасові.
З боку психіки: кошмарні сновидіння, безсоння.
З боку імунної системи: алергічні реакції, анафілаксія.
З боку обміну речовин та харчування: гіперглікемія, гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція, гінекомастія.
З боку нервової системи: головний біль, парестезія, запаморочення, гіпестезія, дисгевзія, амнезія, периферична нейропатія.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: біль у горлі та гортані, носова кровотеча.
Інфекції та інвазії: назофарингіт.
З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія.
З боку органів зору: затьмарення зору, порушення зору.
З боку органів слуху та рівноваги: дзвін у вухах, втрата слуху.
З боку метаболізму та харчування: підвищення трансаміназ, відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення активності креатинфосфокінази, гіперглікемія;
З боку травної системи: запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея, блювання, біль у верхній та нижній ділянках живота, відрижка, панкреатит.
Гепатобіліарні порушення: гепатит, холестаз, печінкова недостатність.
З боку шкіри та підшкірних тканин: кропив'янка, шкірні висипання, свербіж, алопеція, ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, включаючи ексудативну еритему, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
З боку скелетно-м’язової системи: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів, біль у спині, біль у шиї, слабкість м’язів, міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендонопатія (інколи ускладнена розривом сухожилля).
Загальні порушення: нездужання, пірексія, астенія, біль у грудях, периферичні набряки, стомлюваність, пропасниця.
Лабораторні показники: відхилення функціональних проб печінки, підвищення рівня креатинкінази в крові, наявність лейкоцитів у сечі.
Підвищення рівня трансаміназ у сироватці є дозозалежним.
Підвищення рівня креатинкінази більше ніж у 10 разів вище за показники норми спостерігалося в 0,4 \% пацієнтів. 0,1 \% цих пацієнтів мали біль у м’язах, чутливість чи слабкість м’язів.
Якщо спостерігаються тяжкі побічні ефекти, лікування препаратом слід припинити.
Діти (10-17 років)
У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігались побічні реакції, подібні до тих, що спостерігались у пацієнтів, які отримували плацебо. Найпоширенішими побічними ефектами, що спостерігались в обох групах, не беручи до уваги причинний зв'язок, були інфекції.
З боку нервової системи: головний біль.
З боку травної системи: біль у животі.
Лабораторні показники: підвищений рівень аланінамінотрансферази, підвищений рівень креатинфосфокінази в крові.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 6, або по 9 блістерів в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
КРКА, д.д., Ново место, Словенія/
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Состав
действующее вещество: аторвастатин;
1 таблетка содержит 30 мг или 60 мг или 80 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, кросповидон, полисорбат 80, натрия гидроксид, магния стеарат;
оболочка: спирт поливиниловый, тальк, макрогол 3000, диоксид титана (Е 171).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
30 мг: белые или почти белые, круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой, со скошенной кромкой таблетки;
60 мг: белые или почти белые, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки;
80 мг: белые или почти белые, в форме капсулы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.
Фармакологическая группа
Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Аторис содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы – фермента, определяющего скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима A в мевалонат, являющийся предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).
Аторвастатин снижает концентрацию холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы и биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПН.
Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и устойчивое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.
Помимо воздействия на липиды плазмы аторвастатин оказывает другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое действие. Он ингибирует синтез изопреноидов – веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и нормализации процессов коагуляции крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, ингибируют их активацию, что уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек.
Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30–46 %), ХС ЛПНП (41–61 %), аполипопротеина B (34–50 %) и триглицеридов (14–33 %), приводя к вариабельному повышению уровня ХС ЛПВП А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и летальность сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакокинетика.
Абсорбция
Аторвастатин быстро абсорбируется после приема внутрь и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1–2 часа. Уровень поглощения и концентрации аторвастатина в плазме крови зависит от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95 % и 99 % соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12–14 %, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой желудка и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет > 98 %. Концентрационное соотношение кровь/плазма составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и различные продукты b-окисления. Орто- и парагидроксилированные метаболиты in vitro проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентной действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов.
Выделение
Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, однако не подвергаются желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у людей составляет около 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20–30 часов из-за присутствия активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.
Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка резистентности к лекарственным средствам 1 (MDR1) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечное всасывание и желчный клиренс аторвастатина.
Популяции пациентов
Пациенты пожилого возраста
Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте > 65 лет) выше, чем у младших, тогда как гиполипидемические эффекты были сравнимы с наблюдавшимися у молодых пациентов.
Дети
Воображаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался похожим на клиренс у взрослого человека при масштабировании аллометрически по массе тела, поскольку масса тела была единственной значительной ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина с данными, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (возрастом от 6 до 17 лет).
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax ) выше примерно на 20 %, а площадь под кривой (AUC) ниже на 10 %). Однако эти разногласия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.
Почечная недостаточность
Заболевание почек не влияет на концентрацию в плазме крови или гиполипидемические эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.
Гемодиализ. Несмотря на то, что с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследование не проводилось, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата, поскольку аторвастатин интенсивно связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность
Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда-Пью.
У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел «Противопоказания»).
Показания
Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний
Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, препарат показан для:
- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
- уменьшение риска возникновения инсульта;
- уменьшение риска возникновения стенокардии и необходимость проведения процедур реваскуляризации миокарда.
Взрослым пациентам с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:
- уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда;
- уменьшение риска возникновения инсульта.
Взрослым пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:
- уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
- уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;
- уменьшение риска необходимости проведения процедур реваскуляризации миокарда;
- уменьшение риска необходимости госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
- уменьшение риска возникновения стенокардии.
Гиперлипидемия
У взрослых пациентов
- Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона). Как дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП).
- Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона). В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови.
- Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III по классификации Фредриксона). Для лечения пациентов в тех случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
- Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для уменьшения ХС и ХС ЛПНП как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
- Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10–17 лет) . В качестве дополнения к диете для уменьшения уровней ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов таковы:
a) холестерин ЛПНП остается ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
б) холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:
- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
- два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента младенческого возраста.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к какому-либо ингредиенту препарата.
- Заболевание печени в острой фазе или стойкое повышение (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в три или более раз.
- Препарат противопоказан беременным, кормящим грудью, и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
- Лечение противовирусными препаратами глекапревир/пибрентасвир против гепатита С.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Аторвастатин представляет собой субстрат CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни аторвастатина в плазме крови могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 1 приведен перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию лекарственного средства Аторис и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, и рекомендации по лечению и предотвращению таких рисков (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).
Таблица 1
Взаимодействие лекарственного средства Аторис с другими лекарственными средствами, которое увеличивает риск развития миопатии и рабдомиолиза Аторис.
| Циклоспорин или гемфиброзил | |
| Клиническое воздействие | Уровни аторвастатина в плазме крови значительно повышались при одновременном применении лекарственного средства Аторис и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. Существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с лекарственным средством Аторис. |
| Мероприятия | Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с лекарственным средством Аторис. |
| Противовирусные средства | |
| Клиническое воздействие | Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении лекарственного средства Аторис со многими противовирусными средствами, которые являются ингибиторами CYP3A4 и/или транспортерами (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2, OAT2) (см. раздел ««Фармакологические свойства»). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с лекарственным средством Аторис. |
| Мероприятия |
|
| Примеры | Типранавир + ритонавир, глекапревир + пибрентасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, даравир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопроверир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир. |
| Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики. | |
| Клиническое воздействие | Уровни аторвастатина в плазме крови значительно повышались при одновременном применении лекарственного средства Аторис с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками из-за ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров (см. раздел «Фармакологические свойства»). |
| Мероприятия | У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза лекарственного средства Аторис не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить пользу/риск одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с лекарственным средством Аторис. Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата. |
| Примеры | Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол. |
| Ниацин | |
| Клиническое воздействие | Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (> 1 г/сутки ниацина) с лекарственным средством Аторис. |
| Мероприятия | Следует учесть, что польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с лекарственным средством Аторис превышает повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за появлением признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. |
| Фибраты (кроме гемфиброзила) | |
| Клиническое воздействие | Применение фибратов в качестве монотерапии может вызвать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов с лекарственным средством Аторис . |
| Мероприятия | Следует учесть, что польза от одновременного применения фибратов с лекарственным средством Аторис превышает повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за появлением признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. |
| Колхицын | |
| Клиническое воздействие | Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с лекарственным средством Аторис . |
| Мероприятия | Следует учесть пользу/риск одновременного применения колхицина с лекарственным средством Аторис. Если принято решение об одновременном применении, следует наблюдать за появлением признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. |
| Грейпфрутовый сок | |
| Клиническое воздействие | Потребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (более 1,2 литра в день) может привести к увеличению уровней аторвастатина в плазме и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза. |
| Мероприятия | Следует избегать потребления большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 литра в день) при применении лекарственного средства Аторис. |
Таблица 2
Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию лекарственного средства Аторис
| Рифампицин | |
| Клиническое воздействие | Одновременное применение лекарственного средства Аторис с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение лекарственного средства Аторис после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме. |
| Мероприятия | Рекомендуется одновременное применение лекарственного средства Аторис и рифампицина. |
Таблица 3
Влияние лекарственного средства Аторис на другие лекарственные средства
| Пероральные контрацептивы | |
| Клиническое воздействие | Одновременное применение лекарственного средства Аторис и пероральных контрацептивов увеличивало концентрацию норетистерона и этинилэстрадиола в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). |
| Мероприятия | Следует учитывать этот факт, выбирая пероральный контрацептив для пациентов, принимающих Аторис. |
| Дигоксин | |
| Клиническое воздействие | При одновременном применении многократных доз лекарственного средства Аторис и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются (см. раздел «Фармакологические свойства») . |
| Мероприятия | Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин. |
Дилтиазема гидрохлорид.
Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин.
В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Антациды.
Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксид магний и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.
Азитромицин
Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортных белков
Ингибиторы транспортных белков могут повышать системное влияние аторвастатина (см. таблицу 1). Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, участвующих в распределении аторвастатина, включая OATP1B1/1B3, P-gp и BCRP, что приводит к системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на экспозицию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если невозможно избежать одновременного приема, рекомендуется снизить дозу и вести клиническое наблюдение эффективности лечения (см. таблицу 1).
Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, принимающим летермовер одновременно с циклоспорином (см. раздел «Особенности применения»).
Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты
Применение фибратов как монотерапии связывается с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Риск таких событий может быть повышен при одновременном приеме производных фибриновой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять низкую дозу аторвастатина для достижения терапевтической дозы и надлежащим образом контролировать состояние пациентов (см. раздел «Особенности применения»).
Эзетимиб
Применение только езетимиба связывают с осложнениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Поэтому риск возникновения этих явлений может увеличиваться при одновременном применении езетимиба и аторвастатина. Рекомендовано надлежащее клиническое наблюдение таких пациентов.
Колестипол
Концентрации в плазме крови аторвастатина и его активных метаболитов были меньше (приблизительно на 25%), когда колестипол принимали одновременно с аторвастатином. Однако липидные эффекты были больше, если аторвастатин и колестипол принимать одновременно, чем тогда, когда одно из лекарственных средств принимать отдельно.
Фузидовая кислота
Исследование взаимодействия с аторвастатином и фузидовой кислотой не проводилось. Как и в случаях с другими статинами, при одновременном применении аторвастатина и фузидовой кислоты наблюдалось осложнение со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. За пациентами следует внимательно наблюдать и может оказаться целесообразным временное прекращение приема аторвастатина.
Колхицын
При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщали о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.
Воздействие аторвастатина на лекарственные средства, принимающие одновременно
Дигоксин
При одновременном применении многократных доз и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норетистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.
Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином, одновременное применение 80 мг аторвастатина ежедневно с варфарином приводило к небольшому уменьшению (около 1,7 секунды) протромбинового времени в течение первых 4 дней терапии, однако этот показатель возвращался к норме в течение следующих аторвастатином. Хотя сообщали лишь об очень редких случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, прежде чем начать терапию аторвастатином, пациентам, принимающим антикоагулянты кумарина в начале терапии, необходимо довольно часто определять протромбиновое время для подтверждения отсутствия существенного изменения показателя. Как только стабильное протромбиновое время было зафиксировано, показатель можно контролировать с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, принимающих антикоагулянты кумарина. При прекращении терапии или изменении дозы аторвастатина данную процедуру следует повторять. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия аторвастатином не была связана с кровотечением или изменениями протромбинового времени.
Особенности по применению
Миопатия и рабдомиолиз
Лекарственное средство может вызвать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз от верхней границы нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии или без нее). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая Аторис.
Факторы риска развития миопатии
Факторы риска развития миопатии включают возраст от 65 лет, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими препаратами и применение повышенных доз лекарственного средства Аторис (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Меры по избежанию или уменьшению риска развития миопатии и рабдомиолиза
Экспозиция лекарственного средства Аторис может увеличиваться за счет взаимодействия с другими препаратами через ингибирование фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белок резистентности рака молочной железы [BCRP], органический анион-транспортировочный полипептид [OATP1B P[P-gp]), что повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственным средством Аторис циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификация дозировки лекарством Аторис рекомендуется пациентам, принимающим определенные противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/день) ниацина, фибратов, колхицина и комбинации ледипасвира + софосбувира. Следует оценить, превосходит ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Не рекомендуется одновременный прием грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в день) пациентам, принимающим Аторис (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует прекратить прием лекарственного средства Аторис, если наблюдается заметно повышенный уровень КК или диагностирована миопатия или есть подозрение на ее возникновение. Мышечные симптомы и повышение уровня КК исчезают после отмены аторвастатина. Следует временно отменить Аторис пациентам с острым или серьезным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжелая гиповолемия; серьезная хирургическая операция; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтроль).
Следует сообщить пациентам о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы препарата Аторис. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любой непонятной боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.
Иммунологическая опосредованная некротизирующая миопатия
Сообщалось о редких случаях иммунологической опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически ИОНМ характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенной креатинкиназой в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно учесть риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.
Воздействие на печень
Перед началом терапии рекомендуется получить результаты анализов по определению показателей ферментов печени и проводить анализы периодически после этого. Пациентам, у которых возникают симптомы, свидетельствующие о поражении печени, следует проводить анализ функции печени. Пациентам, у которых повышается уровень трансаминаз, следует контролировать функции печени, пока аномалии не будут устранены. Если происходит устойчивое повышение уровней сывороточных трансаминаз в сыворотке крови в 3 или более раза от верхнего границы нормы (ВГН), рекомендуется прекратить лечение препаратом (см. раздел «Побочные реакции»).
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Предотвращение инсульта путем интенсивного снижения уровней холестерина (SPARCL)
Сообщалось, что при послеоперационном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС) с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) наблюдался более высокий уровень геморрагического инсульта при приеме аторвастатина в дозе 80 мг по сравнению. Повышенный риск был особенно отмечен у пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом при включении в исследование. Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и преимуществ при приеме аторвастатина в дозе 80 мг не определен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.
Скелетные мышцы
Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, в отдельных случаях может влиять на скелетную мускулатуру и вызвать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать к рабдомиолизу – потенциально опасному для жизни состоянию, характеризующемуся заметно повышенным содержанием креатинкиназы (КК) > 10 раз выше нормы), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности. Есть очень редкие сообщения об иммунной опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным содержанием креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:
- нарушении функции почек;
- гипофункция щитовидной железы;
- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.
При лечении пациентов пожилого возраста (от 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.
Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в случае взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применение особым группам пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями (см. раздел «Фармакокинетика»).
В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов.
Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение не следует начинать.
Измерение уровня креатинкиназы
Уровень КК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить оценку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.
Во время лечения
- Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабостях, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
- При появлении этих симптомов при лечении аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.
- Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.
- После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность восстановления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.
- Лечение аторвастатином следует прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
Риск развития рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию в плазме крови аторвастатина, например, такие мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортные белки (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стрипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, внеконазол, летермовир, и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, даравир, типранавир/ритонавир и т.п.).Риск возникновения миопатии также может быть повышен при одновременном применении гемфиброзила и других производных фибриновой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (ВГС) (например, боцепревир, телапревер, элбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), эритромицина, ниацина или эзетимиба. По возможности вместо этих лекарственных средств следует рассматривать альтернативные (не взаимодействующие) методы лечения.
Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски их одновременного применения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина и проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Аторвастатин не следует применять вместе с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых лечение фузидовой кислотой считается важным, терапию статинами следует прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Сообщали о рабдомиолезе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, одновременно получавших фузидовую кислоту и статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при возникновении признаков мышечной слабости, боли или чувствительности.
Терапию статинами можно вернуть через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, возможность одновременного применения аторвастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и проводить под постоянным контролем.
Были очень редки сообщения об иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (IMNM) во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически IMNM характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенной сывороточной креатинкиназой, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.
Интерстициальное заболевание легких
В случае применения некоторых статинов сообщали об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Побочные реакции»). Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статином необходимо прекратить.
Педиатрическая популяция
В трехлетнем исследовании, основанном на оценке общего развития по шкале Таннера и измерения роста и массы тела, не наблюдалось клинически значимого влияния на общее и половое развитие (см. раздел «Побочные реакции»).
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень HbA1c и глюкозы в сыворотке крови и у некоторых пациентов с высоким риском возникновения диабета могут вызывать такой уровень гипергликемии, при котором уместно соответствующее лечение диабета. Однако этот риск преобладает снижением сосудистого риска в результате применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, следует проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия).
Миастения гравис
В редких случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием аторвастатина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.
Вспомогательные вещества
В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует применять.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
При лечении женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Если во время лечения аторвастатином пациентка решит забеременеть, она должна прекратить прием препарата не позднее месяца до наступления запланированной беременности.
Беременность
Аторис противопоказан в период беременности, поскольку не установлена безопасность приема и нет контролируемых исследований применения аторвастатина беременным женщинам. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. Исследования на животных показали токсическое влияние на репродуктивную функцию.
Лечение аторвастатином может снизить внутриутробный уровень мевалоната, необходимый для биосинтеза холестерина. Атеросклероз – это хронический процесс, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен оказывать значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.
Поэтому аторвастатин не следует применять беременным и женщинам, планирующим или подозревающим беременность. Лечение препаратом Аторис следует прекратить в период беременности или пока не будет установлено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли аторвастатин и его метаболиты в грудное молоко человека, однако известно, что небольшое количество аторвастатина или его метаболитов проникает в молоко крыс. Поскольку существует потенциальный риск серьезных побочных эффектов, женщины, принимающие аторвастатин, должны прекратить кормление грудью (см. раздел «Противопоказания»).
Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
При исследовании на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов или самок.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Нет сообщений о влиянии препарата Аторис на способность управлять автомобилем и использовать технические устройства. Но при применении препарата некоторые пациенты могут испытывать головокружение, судороги мышц. Поэтому во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы
Дозировка
До начала лечения препаратом Аторис следует определить уровень гиперхолестеринемии и контролировать соблюдение соответствующей диеты, физические нагрузки, уменьшение массы тела у пациентов с ожирением и лечения других основных медицинских проблем пациентов. При приеме препарата Аторис пациент должен придерживаться стандартной диеты, снижающей уровень холестерина.
Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия
Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, требующих значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более 45 %), терапию можно начинать с дозировки 40 мг 1 раз в сутки.
Диапазон дозировки лекарственного средства составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любое время независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от уровня ХС ЛПНП, цели лечения и эффекта. После начала лечения и/или изменения дозы препарата следует контролировать уровни липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (возраст от 10 до 17 лет)
Рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сутки, обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения. Терапевтический ответ проявляется в течение 2–4 недель и поддерживается во время длительной терапии. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Доза аторвастатина для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если другие гиполипидемические методы лечения недоступны.
Комбинированная гиполипидемическая терапия
Аторис можно принимать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов в целом следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки. Для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, согласно действующим рекомендациям, могут потребоваться более высокие дозы.
Нарушение функции почек
Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении препарата; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность
Аторис следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Аторис противопоказан пациентам с заболеванием печени в острой фазе (см. раздел «Противопоказания»).
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
Следует избегать лечения препаратом пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир) или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, или для пациентов с ВИЧ, принимающих комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой 20 мг, а также рекомендуется проводить применение наименьшей эффективной дозы. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения наименьшей эффективной дозы препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов старше 70 лет при применении рекомендованных доз аторвастатина эффективность и безопасность терапии следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами
У пациентов, одновременно с аторвастатином принимающих противовирусные средства от гепатита С элбасвир/гразопревир или летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сутки (см. раздел «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие»).
Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином (см. раздел «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дети.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Для пациентов в возрасте от 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг/сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Дозу можно увеличить до 80 мг/сутки в соответствии с реакцией и переносимостью. Дозы следует рассчитывать индивидуально согласно цели терапии. Корректировку следует проводить с интервалом в 4 недели или больше. Титрование дозы до 80 мг/сутки подтверждается данными исследований у взрослых и ограниченными клиническими данными исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).
Данные по безопасности и эффективности у детей от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получены из открытых исследований. Аторвастатин не применять для лечения пациентов в возрасте до 10 лет (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Для пациентов этой группы более предпочтительной может быть другая фармацевтическая форма/дозировка.
Сообщалось об исследованиях клинической эффективности применения аторвастатина в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).
Сообщалось об исследовании клинической эффективности применения аторвастатина в дозах до 80 мг в сутки в течение 1 года пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).
Передозировка
Специфического лечения передозировки препаратом нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Необходимо провести анализы функции печени и контролировать уровень КК в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного повышения клиренса с помощью гемодиализа.
Побочные эффекты
В связи с тем, что клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не соответствовать показателям частоты, наблюдаемые в клинической практике.
Согласно данным клинических исследований, у пациентов, получавших лечение аторвастатином, чаще всего наблюдались такие нежелательные реакции, которые приводили к прекращению применения препарата и встречались с частотой выше ( > 2 %), чем в группе плацебо: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).
Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 % по сравнению с плацебо) независимо от причины у пациентов, получавших плацебо в исследованиях (п = 8755), были: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боли в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %).
К другим нежелательным реакциям, о которых сообщали во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:
общие нарушения: чувство недомогания, пирексия.
Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боли в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).
Со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия.
Со стороны нервной системы: кошмарные сновидения.
Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.
Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения.
Со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах.
Со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редкие (>1/10000, <1/1000); чрезвычайно редки (<1/10000).
Со стороны нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии; частота неизвестна: миастения гравис.
Со стороны органов зрения: частота неизвестна: глазная миастения.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боли в суставах, боли в спине; редки: миопатия, миозит, рабдомиолиз и красно-коричневая окраска мочи.
Общие нарушения: редко: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.
Со стороны метаболизма и питания: редко: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Со стороны печени и желчного пузыря: очень редки: печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто: кожная сыпь, зуд, алопеция; редки ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто боль в горле и гортани.
Со стороны крови и лимфатической системы: редкие: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто: аллергические реакции; чрезвычайно редки: анафилаксия.
Со стороны органов зрения: редко: затуманивание зрения.
Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонение результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; редко: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались в вмешательстве или лечении. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение носило дозозависимый характер и было обратным для всех пациентов.
У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкиназы сыворотки крови, более чем в 3 раза превышающей ВГН. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.
Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт, повышение активности трансаминаз сыворотки крови (мало дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов), рост активности креатинкиназы сыворотки крови, сахарный диабет.
Опыт послерегистрационного применения
В течение послерегистрационного применения аторвастатина были обнаружены следующие нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях поступали сообщения на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.
К нежелательным реакциям, связанным с лечением аторвастатином и зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).
Поступали редкие послерегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (например, частичная потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные нарушения были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом реакции не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимы после прекращения приема статинов с различным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).
При использовании некоторых статинов были описаны следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.
Во время постмаркетинговых наблюдений сообщали о нижеперечисленных побочных реакциях .
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).
Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела.
Со стороны нервной системы: головные боли, гипестезия, дисгевзия.
Расстройства желудочно-кишечного тракта: боли в животе.
Со стороны органов слуха и лабиринта : шум в ушах.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине, волчаночный синдром, разрыв мышц.
Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.
Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.
Педиатрическая популяция
Педиатрические пациенты в возрасте от 10 до 17 лет, получавшие аторвастатин, имели профиль опыта побочных реакций, в общем подобный профилю пациентов, получавших плацебо. В
Трехлетнее исследование, основанное на оценке общего развития по шкале Таннера и измерении роста и массы тела, не наблюдалось клинически значимого влияния на общее и половое развитие. Профиль безопасности и переносимости у педиатрических пациентов был подобным известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых пациентов.
База данных клинической безопасности включает данные о безопасности 520 педиатрических пациентов, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов в возрасте до 6 лет, 121 пациент был в возрастном диапазоне от 6 до 9 лет, а 392 пациента – в возрасте от 10 до 17 лет. Исходя из имеющихся данных, частота, тип и степень побочных реакций у детей подобны взрослым.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf. dec. gov. ua.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 или по 9 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, dd, Ново mesto, Slovenia.
Адрес
Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Часто задаваемые вопросы
Сколько стоит Аторис таблетки по 30 мг 30 шт. (10х3)?
Какое действующее вещество товара - Аторис таблетки по 30 мг 30 шт. (10х3)?
Подходит ли это лекарство для детей?
Какие условия хранения у Аторис (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)?
Какая страна производитель препарата?
Обратите внимание, что цены на препараты, указанные на сайте, актуальны только при онлайн-заказе. Цены на медикаменты в аптеках нашей сети могут отличаться от указанных.