*Актемра конц. д/р-ра д/инф.200мг/10мл фл.10мл №1

Актемра інструкція¶¶ Склад¶ Показання¶ Протипоказання¶ Передозування¶¶Скла䶶діюча речовина: tocilizumab;¶¶1 попередньо наповнений шприц містить тоцилізумабу 162 мг/0,9 мл;¶¶допоміжні речовини: полісорбат 80, L-аргінін, L-аргініну гідрохлорид, L-метіонін, L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, вода для ін’єкцій.¶¶Лікарська форма Розчин для ін’єкцій.¶¶Основні фізико-хімічні властивості: рідина від прозорої безбарвної до злегка жовтуватої, сильно опалесціюючої, з величиною опалесцентності не більше 30,0 турбідиметричних одиниць за формазином, забарвлена не інтенсивніше ніж еталон Y4.¶¶Фармакотерапевтична групබІмуносупресанти, інгібітори інтерлейкіну.¶¶Код АТХ L04А C07.¶¶Фармакологічні властивості¶¶Фармакодинаміка.¶¶Тоцилізумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, дія якого спрямована до людських розчинних та мембранних рецепторів інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) з підкласу імуноглобулінів G1 (IgG1).¶¶Механізм дії¶¶Тоцилізумаб специфічно зв’язується як з розчинними, так і з мембранними рецепторами ІЛ-6 (sIL-6R і mIL-6R). Продемонстровано, що тоцилізумаб інгібує sIL-6R і mIL-6R-опосередковані сигнали. ІЛ-6 є багатофункціональним прозапальним цитокіном, що виробляється різними типами клітин, включаючи Т- і В-клітини, моноцити та фібробласти. ІЛ-6 залучений у різноманітні фізіологічні процеси, такі як стимуляція секреції імуноглобулінів, активація Т-клітин, стимуляція продукування білків гострої фази в печінці та стимуляція гемопоезу. ІЛ-6 залучений в патогенез різних захворювань, у тому числі запальних захворювань, остеопорозу та новоутворень.¶¶Фармакодинамічні ефекти¶¶У клінічних дослідженнях тоцилізумабу спостерігалося різке зменшення рівнів С-реактивного білка (CPБ), швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) і амілоїду А в сироватці крові (СAA). Відповідно до впливу на реагенти гострої фази лікування тоцилізумабом було пов’язано зі зменшенням кількості тромбоцитів в межах нормального діапазону. Спостерігалося підвищення рівня гемоглобіну завдяки дії тоцилізумабу, яке призводило до зменшення ефекту IЛ-6 на продукування гепсидину, і, в свою чергу, до збільшення наявності заліза. У пацієнтів, яких лікували тоцилізумабом, вже на другий тиждень спостерігалося зменшення рівнів CPБ до меж норми, яке підтримувалося протягом лікування.¶¶У здорових добровольців, яким призначався тоцилізумаб у дозах від 2 до 28 мг/кг внутрішньовенно і від 81 до 162 мг підшкірно, абсолютне число нейтрофілів знизилося до найнижчого рівня на 2-5-й день після призначення. Згодом число нейтрофілів поверталося до вихідного рівня, що залежало від дози. Пацієнти з ревматоїдним артритом (РА) після призначення тоцилізумабу демонструють, порівняно із здоровими людьми, зниження абсолютного числа нейтрофілів.¶¶Ефективність тоцилізумабу при введенні підшкірно у послабленні симптомів РА та рентгенологічну відповідь оцінювали у двох рандомізованих, подвійних сліпих, контрольованих, багатоцентрових дослідженнях. У дослідження І (ПШ-І) були включені пацієнти віком > 18 років з помірним або тяжким активним РА, діагностованим відповідно до критеріїв Американської колегії ревматологів (AКР), які мали на початку дослідження принаймні 4 суглоби з болем і 4 суглоби з набряком. Всі пацієнти отримували базову небіологічну терапію захворювання-модифікувальними протизапальними препаратами (ЗМПП). Для дослідження II (ПШ-II) були залучені пацієнти віком > 18 років з помірним або тяжким активним РА, діагностованим відповідно до критеріїв AКР, які мали на початку дослідження принаймні 8 суглобів з болем і 6 суглобів із набряком.¶¶Переведення з внутрішньовенного введення 8 мг/кг один раз на 4 тижні на підшкірне застосування 162 мг один раз на тиждень впливає на експозицію в пацієнта. Ступінь зміни залежить від маси тіла пацієнта (збільшена у пацієнтів з малою масою тіла та зменшена у пацієнтів з великою масою тіла), але клінічний результат відповідає такому, що спостерігався у пацієнтів при внутрішньовенному введенні.¶¶Фармакокінетика.¶¶Фармакокінетичні параметри тоцилізумабу оцінювалися за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу бази даних 1759 пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували підшкірну ін’єкцію тоцилізумабу у дозі 162 мг 1 раз на тиждень, 162 мг 1 раз на 2 тижні або 8 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 тижні протягом 24 тижнів. ¶¶Фармакокінетичні параметри тоцилізумабу не змінювалися залежно від часу. Для тоцилізумабу у дозі 162 мг 1 раз на тиждень прогнозована середня (± стандартне відхилення) AUC1тиждень в рівноважному стані становила 8200 ± 3600 мкг•год/мл, Cmin і Cmax – 44,6 ± 20,6 мкг/мл та 50,9 ± 21,8 мкг/мл відповідно. Коефіцієнти накопичення для AUC – 6,83, Cmaх і Cmin – 6,37 та 5,47 відповідно. Було досягнуто рівноважного стану для Cmax, AUC і Cmin після 12 тижнів.¶¶Для тоцилізумабу у дозі 162 мг 1 раз на 2 тижні прогнозована середня (± стандартне відхилення) AUC2тижні в рівноважному стані становила 3200 ± 2700 мкг•год /мл, Cmin і Cmax – 5,6 ± 7,0 мкг/мл та 12,3 ± 8,7 мкг/мл відповідно. Коефіцієнти накопичення для AUC – 2,67, Cmin і Cmaх – 5,6 та 2,12 відповідно. Було досягнуто рівноважного стану для AUC і Cmin після 12 тижнів та для Cmax після 10 тижнів.¶¶Абсорбція¶¶У пацієнтів з ревматоїдним артритом після підшкірного введення час до досягнення піка максимальної концентрації в сироватці крові (tmax) cтановив 2,8 дня, а біодоступність – 80 %.¶¶Виведення¶¶При застосуванні препарату у вигляді підшкірної ін’єкції період напіввиведення (t1/2) залежить від концентрації і при дозуванні 162 мг 1 раз на тиждень у пацієнтів з РА в рівноважному стані становить до 13 днів, а при застосуванні 162 мг 1 раз на 2 тижні – 5 днів.¶¶Особливі популяції¶¶Пацієнти з порушенням функції нирок: офіційні дослідження фармакокінетики тоцилізумабу у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилися. Більшість пацієнтів у популяційному фармакокінетичному аналізі мали нормальну функцію нирок або порушення функції нирок легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну за формулою Кокрофта – Голта< 80 мл/хв та ≥ 50 мл/хв), що не впливало на фармакокінетику тоцилізумабу.¶¶Пацієнти з порушенням функції печінки: офіційні дослідження фармакокінетики тоцилізумабу у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися.¶¶Стать, раса, вік: популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів з ревматоїдним артритом показав, що вік, стать і раса не впливають на фармакокінетику тоцилізумабу.¶¶Клінічні характеристик趶Показання¶¶Застосування препарату Актемра® в комбінації з метотрексатом (МТ) показано для лікування активного ревматоїдного артриту (РА) помірного або тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів, у яких спостерігалася неналежна відповідь або непереносимість попередньої терапії одним або більше захворювання-модифікувальним протизапальним препаратом (ЗМПП) або антагоністом фактора некрозу (ФНП) пухлини. Таким пацієнтам препарат Актемра® можна призначати у вигляді монотерапії у випадку непереносимості метотрексату або якщо продовжувати лікування метотрексатом недоцільно.¶¶При застосуванні в комбінації з метотрексатом препарат Актемра® гальмує прогресування деструктивних змін у суглобах, за рентгенологічними даними, та покращує фізичну функцію.¶¶Протипоказання¶¶Гіперчутливість до тоцилізумабу або будь-якого іншого компонента препарату.¶¶Активні, тяжкі інфекції.¶¶Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій¶¶Дослідження взаємодії проводилося лише у дорослих пацієнтів.¶¶Одночасне одноразове введення тоцилізумабу у дозі 10 мг/кг і метотрексату у дозі 10-25 мг 1 раз на тиждень суттєво не впливало на експозицію метотрексату.¶¶Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив будь-якого впливу метотрексату, нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або кортикостероїдів на кліренс тоцилізумабу.¶¶Утворення печінкових CYP450 ізоферментів пригнічується під впливом цитокінів, таких як ІЛ-6, що стимулюють хронічне запалення. Таким чином, при проведенні терапії засобами, які інгібують дію цитокінів (наприклад тоцилізумаб), експресія ізоферментів CYP450 може бути порушена.¶¶У дослідженні in vitro, проведеному на культурі гепатоцитів людини, було показано, що ІЛ-6 спричиняв зниження експресії ферментів CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4. Застосування тоцилізумабу нормалізує експресію цих ізоферментів.¶¶Концентрація симвастатину (субстрат CYP3A4) через 1 тиждень після одноразового введення тоцилізумабу у пацієнтів з РА знижувалася на 57 % до аналогічної або дещо підвищеної концентрації симвастатину у здорових добровольців.¶¶На початку чи при закінченні курсу терапії тоцилізумабом необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP450 3A4, 1A2 чи 2C9 в індивідуально підібраних дозах (наприклад аторвастатин, блокатори кальцієвих каналів, теофілін, варфарин, фенпрокоумон, фенітоїн, циклоспорин чи бензодіазепіни). Для забезпечення терапевтичної дії цих препаратів може виникнути потреба у підвищенні їхньої дози. Через тривалий період напіввиведення (t1/2) тоцилізумабу його вплив на активність CYP450 ферментів може зберігатись протягом декількох тижнів після припинення терапії.¶¶Особливості застосування¶¶Інфекції¶¶У пацієнтів, які отримують імуносупресивні засоби, у тому числі препарат Актемра®, спостерігалися випадки серйозних інфекцій (іноді з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). Не слід починати лікування препаратом Актемра® пацієнтам з активними інфекційними захворюваннями (див. розділ «Протипоказання»). При розвитку серйозних інфекцій терапію препаратом Актемра® слід припинити до усунення інфекції (див. розділ «Побічні реакції»). Медичним працівникам слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Актемра® пацієнтам із рецидивними або хронічними інфекціями в анамнезі, а також при супутніх захворюваннях, що сприяють розвитку інфекцій (наприклад дивертикуліт, цукровий діабет та інтерстиціальне захворювання легень).¶¶Слід бути особливо пильним з метою своєчасного виявлення серйозних інфекційних захворювань у пацієнтів з помірним або тяжким ревматоїдним артритом, які отримують біологічні препарати, оскільки симптоми гострого запалення можуть бути стертими через пригнічення реакцій гострої фази. Слід враховувати ефекти тоцилізумабу на С-реактивний білок, нейтрофіли, симптоми інфекцій при оцінці можливості розвитку інфекції у пацієнта. Пацієнтів необхідно проінформувати про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні будь-яких симптомів, що свідчать про появу інфекції, з метою своєчасної діагностики та призначення необхідного лікування.¶¶Туберкульо綶Перед призначенням препарату Актемра®, як і при призначенні інших біологічних препаратів для лікування ревматоїдного артриту, необхідно провести попереднє обстеження пацієнтів на наявність латентного туберкульозу. При виявленні латентного туберкульозу необхідно провести стандартний курс антимікобактеріальної терапії перед початком лікування препаратом Актемра®. Лікарям слід пам’ятати про ризик хибно негативних результатів туберкулінового шкірного тесту і результатів гамма-інтерферон-туберкулінового аналізу крові, особливо у тяжкохворих пацієнтів і пацієнтів з імунодефіцитом.¶¶Пацієнтів слід проінструктувати, що у разі появи симптомів, які можуть свідчити про розвиток туберкульозної інфекції (зокрема, персистувального кашлю, виснаження/втрати ваги, субфебрильної температури тіла) під час або після терапії препаратом Актемра®, слід звернутися до лікаря.¶¶Реактивація вірусних інфекцій¶¶При застосуванні біологічних препаратів для лікування РА спостерігалася реактивація вірусних інфекцій (наприклад, гепатиту В). Пацієнти, які мали позитивний результат при скринінговому обстеженні на гепатит, були виключені із клінічних досліджень тоцилізумабу.¶¶Ускладнення дивертикуліту¶¶У пацієнтів з ревматоїдним артритом, які одержували лікування препаратом Актемра®, були нечасті випадки перфорації дивертикулу як ускладнення дивертикуліту (див. розділ «Побічні реакції»). Препарат Актемра® слід застосовувати з обережністю пацієнтам із виразковим ураженням органів кишечнику чи дивертикулітом в анамнезі. Пацієнтів з ознаками, що вказують на можливий ускладнений дивертикуліт (біль у животі, кровотеча та/або незрозумілі зміни ритму дефекації, що супроводжуються підвищенням температури), слід негайно обстежити з метою раннього виявлення дивертикуліту, що може бути асоційований з перфорацією шлунково-кишкового тракту.¶¶Реакції гіперчутливості¶¶При застосуванні препарату Актемра® спостерігалися серйозні реакції гіперчутливості, включно з анафілаксією (див. розділ «Побічні реакції»). Такі реакції можуть бути більш тяжкими або летальними у пацієнтів, у яких вже відзначалися реакції гіперчутливості під час попереднього лікування тоцилізумабом, навіть якщо вони отримували премедикацію стероїдами та антигістамінними засобами. При виникненні анафілактичної реакції або іншої серйозної реакції гіперчутливості введення препарату Актемра® слід негайно припинити, розпочати належну терапію і відмінити лікування тоцилізумабом назавжди.¶¶Активні захворювання та порушення функції печінк趶Терапія препаратом Актемра®, особливо одночасно з метотрексатом, може бути пов’язана з підвищенням активності печінкових трансаміназ, тому слід бути обережним щодо пацієнтів з активними захворюваннями або порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).¶¶Підвищення активності печінкових трансаміназ¶¶У клінічних дослідженнях під час застосування препарату Актемра® часто спостерігалося транзиторне або періодичне, легке чи помірне підвищення активності печінкових трансаміназ без прогресування до ураження печінки (див. розділ «Побічні реакції»). Додавання потенційно гепатотоксичних препаратів (наприклад, метотрексату) до тоцилізумабу призводило до збільшення частоти подібного підвищення ферментів. За наявності клінічних показань необхідно розглянути питання щодо проведення інших досліджень функцій печінки, включаючи визначення рівня білірубіну.¶¶Слід обережно підходити до вирішення питання про початок лікування препаратом Актемра® пацієнтів із показником АЛТ або АСТ, який перевищує верхню границю норми (ВГН) більш ніж у 1,5 разу. Терапія не рекомендується при показнику АЛТ або АСТ, що перевищує ВГН більш ніж у 5 разів.¶¶У хворих ревматоїдним артритом необхідно перевіряти рівні АЛТ і АСТ кожні 4-8 тижнів протягом перших 6 місяців лікування, з наступним проведенням контролю кожні 12 тижнів. Рекомендації щодо дозування препарату, залежно від активності печінкових трансаміназ, наведені у розділі «Спосіб застосування та дози». При підвищенні рівнів АЛТ або АСТ у 3-5 разів вище ВГН лікування препаратом слід перервати.¶¶Відхилення з боку крові¶¶Після лікування тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг у комбінації з метотрексатом відзначалося зменшення числа нейтрофілів та тромбоцитів (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які раніше отримували лікування антагоністами фактора некрозу пухлини, може бути підвищений ризик розвитку нейтропенії.¶¶Для пацієнтів з абсолютним числом нейтрофілів (АЧН) нижче 2 × 109/л, які раніше не отримували лікування препаратом Актемра®, розпочинати лікування препаратом не рекомендується. Слід виявляти обережність при розгляді питання щодо початку лікування препаратом Актемра® пацієнтів із низьким рівнем тромбоцитів (тобто при кількості тромбоцитів нижче 100 × 103/мкл). Не рекомендується продовжувати лікування пацієнтів з АЧН < 0,5 × 109/л чи кількістю тромбоцитів < 50 × 103/мкл.¶¶Тяжка нейтропенія може бути пов’язана зі збільшенням ризику виникнення серйозних інфекційних захворювань, хоча за даними клінічних досліджень, в яких вивчався препарат Актемра®, не було встановлено чіткого зв’язку між зниженням кількості нейтрофілів та випадками розвитку серйозних інфекційних захворювань.¶¶У пацієнтів з ревматоїдним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти кожні 4-8 тижнів з моменту початку лікування препаратом Актемра® і надалі – відповідно до стандартної клінічної практики. Рекомендації щодо корекції дози, виходячи з рівня АЧН та кількості тромбоцитів, див. у розділі «Спосіб застосування та дози».¶¶Зміна показників ліпідного обміну¶¶Спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (включаючи загальний холестерин, ЛПНЩ, ЛПВЩ, тригліцериди) (див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів, які одержували тоцилізумаб. У більшості пацієнтів не відзначалося підвищення індексу атерогенності, а підвищені рівні загального холестерину відповідали на застосування гіполіпідемічних препаратів.¶¶У хворих ревматоїдним артритом необхідно оцінювати показники ліпідного обміну через 4-8 тижнів після початку терапії препаратом Актемра®. При веденні пацієнтів необхідно керуватися національними рекомендаціями з лікування гіперліпідемії.¶¶Неврологічні розлад趶˳карям слід виявляти особливу пильність з метою раннього виявлення симптомів, які, можливо, вказують на розвиток демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи. На цей час здатність препарату Актемра® спричиняти демієлінізуючі захворювання центральної нервової системи не відома.¶¶Злоякісні новоутворення¶¶У пацієнтів з ревматоїдним артритом ризик виникнення злоякісних новоутворень підвищується. Застосування імуномодулюючих лікарських засобів підвищує ризик злоякісних новоутворень.¶¶Вакцинація¶¶Не слід проводити імунізацію живими та живими ослабленими вакцинами одночасно з лікуванням препаратом Актемра®, оскільки безпека подібного поєднання не встановлена. Рекомендується, щоб до початку лікування препаратом Актемра® усім пацієнтам була проведена вакцинація згідно з діючим національним календарем щеплень. Слід дотримуватися інтервалу (згідно з діючими рекомендаціями з імунізації пацієнтів, які отримують лікування імуносупресивними засобами) між імунізацією живими вакцинами і початком терапії препаратом Актемра®.¶¶Ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної систем趶Пацієнти з ревматоїдним артритом, при наявності факторів ризику (наприклад, артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії), мають підвищений ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи, що піддаються лікуванню в рамках звичайного стандартного лікування.¶¶Комбіноване застосування з антагоністами фактора некрозу пухлин趶Досвід одночасного застосування препарату Актемра® й антагоністів фактора некрозу пухлини або будь-яких інших біологічних препаратів для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом відсутній. Не рекомендується одночасно застосовувати препарат Актемра® з іншими біологічними препаратами.¶¶Відстеження застосування¶¶Для відстеження застосування біологічних препаратів торгову назву препарату, що застосовують, слід чітко зазначити у медичній картці пацієнта.¶¶Застосування у період вагітності або годування груддю.¶¶Жінки репродуктивного віку¶¶Жінкам репродуктивного віку необхідно дотримуватись ефективних методів контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після його закінчення.¶¶Вагітність¶¶Відсутні відповідні дані щодо застосування тоцилізумабу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах виявили підвищений ризик спонтанних викиднів/ загибелі ембріона/плода при введенні препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людей невідомий.¶¶Не слід застосовувати препарат Актемра® протягом вагітності, за винятком крайньої необхідності.¶¶Годування груддю¶¶Невідомо, чи проникає тоцилізумаб у грудне молоко людини. Проникнення тоцилізумабу у грудне молоко тварин не досліджувалося. Рішення щодо продовження/припинення годування груддю чи продовження/припинення лікування препаратом Актемра® слід приймати, виходячи з оцінки користі грудного вигодовування для дитини та користі проведення лікування препаратом Актемра® для жінки.¶¶Фертильність¶¶Наявні доклінічні дані свідчать про відсутність впливу на фертильність під час лікування тоцилізумабом.¶¶Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.¶¶Препарат Актемра® має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами.