Аналоги Низорал таблетки по 200 мг 10 шт.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

НІЗОРАЛ

(NIZORAL)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить 200 мг кетоконазолу;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний; лактоза, моногідрат; повідон К 90; целюлоза мікрокристалічна; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні імідазолу. Кетоконазол. Код АТС J02A В02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Інфекції шкіри, волосся та нігтів, спричинені дерматофітами та/або дріжджами, які не можна лікувати місцево через місце або ступінь ушкодження, або інфекції глибоких шарів шкіри:

-       дерматомікози;

-       висівкоподібний лишай;

-       фолікуліт, спричинений дріжджами роду Malassezia;

-       кандидози шкіри;

-       хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок;

-       орофарингеальний кандидоз та кандидоз стравоходу;

-       хронічний, рецидивуючий вагінальний кандидоз.

Системні грибкові інфекції:

-       паракокцидіоїдомікоз;

-       гістоплазмоз;

-       кокцидіоїдомікоз;

-       бластомікоз.

Нізорал, таблетки, погано проникає у ЦНС, тому його не слід призначати  для лікування
грибкового менінгіту.

 

Протипоказання.

Встановлена підвищена чутливість до кетоконазолу чи до інших компонентів препарату.

Печінкова недостатність (гостра або хронічна).

Одночасне застосування таблеток Нізорал з субстратами CYP3A4 протипоказано. Підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів спричинює збільшення чи подовження терапевтичної дії та побічних ефектів, що може призвести до серйозних випадків. Наприклад підвищення плазмових концентрацій деяких з цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QT, шлуночкових тахіаритмій, включаючи рідкі випадки тріпотіння-мерехтіння, аритмії з потенційно летальним наслідком. Детальна інформація наведена у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

 

Спосіб застосування та дози.

Нізорал слід приймати під час їди для максимальної абсорбції (всмоктування).

Інфекції шкіри, волосся та нігтів, спричинені дерматофітами та/або дріжджами, та системні інфекції, які не можна лікувати місцево через місце або ступінь ушкодження, або інфекції глибоких шарів шкіри.

Дорослі.

1 таблетка (200 мг) 1 раз на добу разом з їжею. Якщо немає адекватної клінічної відповіді, дозу слід збільшити до 2 таблеток (400 мг) один раз на добу.

Вагінальний кандидоз: 1 таблетка один раз на добу під час їди.

 

Діти.

- Діти з масою тіла від 15 до 30 кг: ½ таблетки (100 мг) 1 раз на день під час їди.

- Діти з масою тіла понад 30 кг: дози такі ж, як і для дорослих.

 

Звичайна тривалість лікування:

- вагінальний кандидоз: 5 послідовних днів;

- мікози шкіри, спричинені дерматофітами: приблизно 4 тижні;

- висівкоподібний лишай: 10 днів;

- мікози шкіри та ротової порожнини, спричинені грибами Candida: 2-3 тижні;

- інфекції волосистої частини голови: 1-2 місяці;

- паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз: звичайна тривалість терапії – 6 місяців.

 

Для всіх показань лікування слід проводити безперервно, поки клінічні
параметри лабораторних тестів покажуть зникнення інфекції. Невідповідний термін лікування може призвести до рецидиву інфекції. При виникненні симптомів гепатиту, таких як анорексія, нудота, блювання, слабкість, жовтяниця, абдомінальний біль чи потемніння сечі, слід негайно припинити лікування.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції згруповані за системами органів та за частотою. Частота визначена як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10000, включаючи окремі повідомлення).

З боку травної системи:

часто – біль у животі, діарея, нудота;

дуже рідко – запор, сухість у роті, дисгевзія, диспепсія, здуття живота, знебарвлення язика, блювання.

З боку крові та лімфатичної системи:

дуже рідко – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи:

дуже рідко – алергічні стани, включаючи анафілактичний шок, анафілактичні реакції та
ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи:

дуже рідко – адренокортикальна недостатність, гінекомастія.

З боку центральної та периферичної нервової системи:

рідко – головний біль;

дуже рідко – запаморочення, парестезія, сонливість, оборотне збільшення внутрішньочерепного тиску (наприклад набряк диску зорового нерва, випуклість тім’ячка у немовлят).

З боку органів зору:

дуже рідко – фотофобія.

З боку системи дихання:

дуже рідко – носові кровотечі.

Психічні розлади:

дуже рідко – безсоння, знервованість.

З боку гепатобіліарної системи:

дуже рідко – серйозна гепатотоксичність, включаючи холестатичний гепатит, печінковий некроз, підтверджений біопсією, цироз, печінкова недостатність, включаючи випадки, що призвели до трансплантації або летального наслідку, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

дуже рідко – алопеція, дерматит, еритема, мультиформна еритема, свербіж, висип, кропив’янка, ксеродерма, фоточутливість, гострий генералізований екзематозний пустульоз.

З боку опорно-рухового апарату:

дуже рідко – артралгія, міалгія.

Судинні порушення:

дуже рідко – ортостатична гіпотензія.

Загальні порушення:

дуже рідко – астенія, застуда, стомлюваність, припливи, нездужання, периферичні набряки, гарячка. 

З боку крові та лімфатичної системи:

дуже рідко – тромбоцитопенія.

Порушення метаболізму:

дуже рідко – непереносимість алкоголю, анорексія, гіперліпідемія, підвищення апетиту.

З боку репродуктивної системи:

дуже рідко – порушення менструального циклу, еректильна дисфункція; при дозах, вищих за терапевтичні дози 200-400 мг на добу, – азооспермія.

 

Передозування.

Специфічний антидот для кетоконазолу невідомий.

Вживання близько 1200 мг кетоконазолу кожного дня може призвести до появи таких побічних реакцій, як нудота (27,2 %), підвищена стомлюваність (у тому числі сонливість та летаргія) (14,2 %), блювання (12,6 %), абдомінальний біль (у тому числі абдомінальний дискомфорт, шлунково-кишкові розлади, дискомфорт у шлунку) (12 %), анорексія (у тому числі  зниження  маси  тіла  та  апетиту)  (7,4 %),  приплив крові (у тому числі гіпергідроз) (6,3 %), набряк (5,7 %), гінекомастія (4,8 %), висип (у тому числі екзема, пурпура, дерматит) (3,3 %), діарея (2,2 %), головний біль (2 %), спотворення смаку (1,3 %) та алопеція (1,1 %). У цьому випадку рекомендоване як промивання шлунка бікарбонатом натрію (протягом першої години після прийому препарату), так і підтримуючі заходи. При необхідності можна застосувати активоване вугілля.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Існують обмежені дані з застосування таблеток Нізорал вагітними жінками. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. З цієї причини Нізорал не слід призначати під час вагітності, за винятком тих випадків, коли потенційні переваги лікування можуть виправдати можливий ризик для ембріона.

Оскільки Нізорал може потрапляти у грудне молоко, застосування препарату під час годування груддю не рекомендується.

 

Діти.

Документальне підтвердження застосування таблеток Нізорал дітям,  маса тіла яких менше 15 кг, дуже обмежене. Тому не рекомендується застосовувати таблетки Нізорал дітям з малою масою тіла.

 

Особливості застосування.

Прийом таблеток Нізорал пов'язаний із ризиком розвитку серйозного токсичного ураження печінки, і тому їх застосування рекомендується лише у тих випадках, коли очікуваний позитивний ефект переважає потенційний ризик, беручи до уваги наявність інших протигрибкових препаратів.

Слід провести перевірку функції печінки перед початком лікування, щоб виключити гостре або хронічне захворювання печінки, та регулярно проводити оцінку стану печінки протягом лікування, а також виявляти ознаки або симптоми можливої гепатотоксичності.

Гепатотоксичність. Під час застосування перорального кетоконазолу спостерігались дуже рідкі випадки серйозної гепатотоксичності, включаючи випадки з летальним наслідком або такі, що потребували трансплантації печінки (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких пацієнтів не було явних факторів ризику щодо захворювань печінки. Випадки, що спостерігалися, розвивалися протягом першого місяця лікування, а деякі – протягом першого тижня. Кумулятивна доза лікування  є фактором ризику для серйозної гепатотоксичності.

Слід вести моніторинг функції печінки у всіх пацієнтів, які застосовують таблетки Нізорал.

Важливо ознайомити хворих, які тривалий час лікуються препаратом Нізорал, щодо симптомів захворювання печінки, таких як анорексія, підвищена стомлюваність, нудота, блювання, абдомінальний біль, забарвлення сечі у темний колір, жовтяниця. У таких пацієнтів лікування слід припинити негайно і провести відповідні аналізи функції печінки.

Контролювання функції печінки. Слід провести перевірку функції печінки перед початком лікування, щоб виключити гостре або хронічне захворювання печінки, та регулярно проводити оцінку стану печінки протягом лікування, а також виявляти ознаки або симптоми можливої гепатотоксичності. Якщо лабораторні тести покажуть порушення функції печінки, слід негайно припинити лікування.

Якщо у пацієнта спостерігалося підвищення рівнів печінкових ферментів при застосуванні інших лікарських засобів, не слід розпочинати лікування, окрім випадків, якщо потенційна користь від лікування переважатиме можливі ризики. У таких випадках показаний ретельний моніторинг рівнів печінкових ферментів.

Контроль функції надниркових залоз. У добровольців при добовій дозі 400 мг і більше Нізорал спричинив зниження «кортизолової відповіді» при стимуляції за допомогою АКТГ. З цієї причини у пацієнтів із недостатністю функції надниркових залоз чи при їх функціонуванні за межами норми, у пацієнтів, які зазнають тривалих стресових впливів (значні хірургічні втручання, інтенсивне лікування тощо), а також у пацієнтів, які лікуються тривалий час та у яких наявні симптоми, що можуть свідчити про недостатність функції надниркових залоз, необхідно контролювати функціонування надниркових залоз.

Знижена шлункова кислотність. При зниженій шлунковій кислотності абсорбція Нізоралу зменшується. Пацієнтам, які одночасно з Нізоралом приймають препарати, що нейтралізують кислотність (гідроксид амонію), слід застосовувати останні за 1 годину до або через 2 години після прийому Нізоралу. Пацієнтам з ахлоргідрією, хворим на СНІД, пацієнтам зі зниженою секрецією у зв'язку із застосуванням Н₂-антагоністів та інгібіторів протонної помпи рекомендовано приймати Нізорал з недієтичною колою. Слід контролювати ефективність протигрибкової дії та за необхідності збільшити дозу кетоконазолу.

Потенційна взаємодія

Одночасне застосування певних лікарських засобів з кетоконазолом може призвести до зміни ефективності кетоконазолу та/або лікарського засобу, появи реакцій, загрозливих для життя, та/або раптової смерті. Лікарські засоби, одночасне застосування з якими протипоказане, не рекомендоване чи які слід приймати з кетоконазолом з обережністю, зазначені у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Застосування з домперидоном

Під час одночасного застосування кетоконазолу з домперидоном для перорального застосування повідомлялося про незначне подовження інтервалу QT (середнє значення менше 10 мс). Хоча значимість цього дослідження цілком не визначена, слід призначити альтернативне лікування протягом застосування кетоконазолу для перорального застосування.

Лактоза

Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, які пов’язані з непереносимістю галактози, недостатністю лактази чи глюкозно-галактозною мальабсорбцією, не слід призначати даний препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Невідомо.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Кетоконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику кетоконазолу. Так само і кетоконазол може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Кетоконазол – потужний інгібітор CYP3A4 та P-глікопротеїну. Дослідження взаємодії проводились тільки за участю дорослих пацієнтів.

 

Лікарські засоби, які можуть знизити концентрацію кетоконазолу у плазмі

Лікарські засоби, які знижують кислотність шлунка, такі як гідроксид алюмінію, антагоністи Н₂ рецепторів та інгібітори протонної помпи, можуть порушити всмоктування кетоконазолу. Ці ліки слід призначати з обережністю одночасно з кетоконазолом для перорального застосування.

Кетоконазол слід приймати з напоями, що підвищують кислотність (недієтична кола).

Препарати, що нейтралізують кислоту (гідроксид алюмінію) слід призначати за 1 годину до або через 2 години після прийому таблеток Нізорал.

Слід контролювати протигрибкову активність та збільшити дозу кетоконазолу за необхідності.

Одночасне застосування кетоконазолу з потужними індукторами CYP3A4 може знизити біодоступність кетоконазолу, що може призвести до зниження його ефективності.

До таких потужних індукторів CYP3A4 належать:

-       антибактеріальні засоби: ізоніазид, рифабутин, рифампіцин;

-       протисудомні засоби: карбамазепін, фенітоїн;

-       противірусні засоби: ефавіренц, невірапін.

Тому призначення кетоконазолу із потужними індукторами CYP3A4 не рекомендується.
Застосування цих ліків слід уникати протягом 2 тижнів до терапії кетоканазолом та під час лікування. Якщо одночасне застосування необхідне, потрібно слідкувати за протигрибковою активністю та збільшити дозу кетоконазолу за необхідності.

 

Лікарські засоби, які можуть збільшити концентрацію кетоконазолу у плазмі

Потенційні інгібітори CYP3A4 (наприклад такі противірусні засоби, як ритонавір, ритонавір-підсилений дарунавір та ритонавір-підсилений фосампренавір) можуть підвищувати

 

біодоступність кетоконазолу. Ці ліки слід приймати з обережністю при одночасному застосуванні з таблетками кетоконазолу. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати щодо появи ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту кетоконазолу та за необхідності зменшити дозу кетоконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації кетоконазолу у плазмі крові.

 

Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові може збільшити кетоконазол

Кетоконазол може пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення кетоконазолу та ліків, що метаболізуються CYP3A4 та подовжу- ють інтервал QT, оскільки це може призвести до вентрикулярних тахіаритмій, включаючи тріпотіння-мерехтіння з летальним наслідком

Такі призначення можна охарактеризувати як «протипоказано», «не рекомендовано» та «застосовувати з обережністю».

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно з кетоконазолом; приймати не раніше ніж через тиждень після лікування кетоконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів слід уникати разом з кетоконазолом та приймати через тиждень після лікування кетоконазолом у випадку переваги лікування над можливим ризиком виникнення побічних ефектів. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту кетоконазолу, та за необхідності зменшити дозу кетоконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації кетоконазолу у плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з кетоконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати щодо появи ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту кетоконазолу, та за необхідності зменшити дозу кетоконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації кетоконазолу у плазмі крові.

Приклади таких ліків, концентрація яких збільшується при одночасному прийомі з кетоконазолом, наведено у таблиці з відповідними рекомендаціями.

 

*Серед вкрай рідких випадків, про які повідомлялось, зустрічалась дисульфірамподібна реакція на алкоголь, що характеризується почервонінням, висипаннями, периферичними набряками, нудотою та головним болем. Усі симптоми повністю зникають через кілька годин.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кетоконазол – синтетичне похідне імідазолдіоксолану, що має фунгіцидну та фунгістатичну активність проти дерматофітів, дріжджів (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), диморфних грибів та еуміцетів. Менш чутливі: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, деякі Dermatiaceae, Mucor spp. та інші фікоміцети, за винятком Entomophthorales.

Кетоконазол пригнічує біосинтез ергостеролу у грибах та змінює склад інших ліпідних компонентів у мембрані.

Дані деяких досліджень ФК/ФД та взаємодії з іншими лікарськими засобами припускають, що доза кетоконазолу 200 мг 2 рази на добу перорально протягом 3-7 днів може призвести до незначного подовження інтервалу QT: середнє максимальне збільшення від 6 до 12 мс спостерігалося при пікових концентраціях кетоконазолу в плазмі приблизно 1-4 години після застосування кетоконазолу. Це незначне подовження інтервалу QT не є клінічно значущим.

При терапевтичних дозах 200 мг 1 раз на добу може спостерігатися тимчасове зменшення концентрації тестостерону у плазмі. Через 24 години після застосування кетоконазолу концентрація тестостерону повертається до початкового рівня. При тривалому застосуванні кетоконазолу у цій дозі концентрації тестостерону зазвичай не надто відрізнялися від таких у контрольній групі.

У добровольців при добовій дозі 400 мг і більше Нізорал спричинив зниження «кортизолової відповіді» при стимуляції за допомогою АКТГ.

Фармакокінетика. Кетоконазол – слабкий двоосновний лікарський засіб, для розчинення якого необхідна кислотність.  Середня  пікова  концентрація в плазмі становить приблизно 3,5 мкг/мл та досягається впродовж 1-2 годин після застосування разової дози 200 мг перорально з їжею.

Розподіл. In vitro 99 % зв’язується з альбуміновою фракцією. Кетоконазол добре розподіляється в тканинах, проте майже не проникає в спинномозкову рідину.

Метаболізм. Після всмоктування у шлунково-кишковому тракті кетоконазол перетворюється на декілька неактивних метаболітів. Головними шляхами метаболізму є окислення та розщеплення імідазолового і гіперазинового кілець мікросомальними ензимами печінки. Також відбувається окисне о-деалкілування та ароматичне гідроксилювання. Кетоконазол не підсилює свій власний метаболізм.

Виведення. Виділення з плазми крові – двофазове, період напіввиведення становить 2 години впродовж перших 10 годин, потім – 8 годин.

Приблизно 13 % дози екскретується з сечею, з яких від 2 до 4 % – у незміненому вигляді.
Головний шлях виведення – з жовчю, через кишечник.

Особливі категорії пацієнтів. У пацієнтів з печінковою та нирковою недостатністю загальна фармакокінетика кетоконазолу значно не відрізнялася порівняно з такою у здорових добровольців.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, плоскі таблетки зі скошеною кромкою та розподільчою рискою з одного боку, з написом К/200 – з одного боку та Janssen – з іншого.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 15 до 30 °С у сухому та недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Картонна пачка містить 1 або 3 блістери по 10 таблеток.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Янссен-Сілаг С.п.А., Італія/

Janssen-Cilag S.p.A., Italy.

 

Місцезнаходження.

Віа С. Янссен І-04010 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen I-04010 Borgo San Michele, Latina, Italy.