Аналоги *Дифлазон р-р д/инф. 2 мг/мл фл. 100 мл №1 КРКА
- К сожалению в данном городе самовывоз недоступен Выбрать город
- Доставка «Нова Пошта» по тарифам перевозчика
- Курьером «Нова Пошта» по тарифам перевозчика
- Торговое название Дифлазон
- Действующее вещество Флуконазол
- Лекарственная форма Инфузионные флаконы/бутылки
- Температура хранения от +15°C до +25°C
- Признак Импортный
- Производитель KRKA, d.d.
- Страна Словения
- Условия отпуска По рецепту
- Код морион 71341
-
Особенности
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Дифлазон®
(Diflazon®)
Склад:
діюча речовина: 1 мл розчину для інфузій містить 2 мг флуконазолу;
допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування.
Код АТС J02А С01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Терапію препаратом Дифлазон® можна розпочинати перед отриманням результатів культуральних досліджень та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.
Дифлазон® показаний для лікування наступних захворювань:
– генітальні кандидози: гострий або рецидивуючий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт. Слід розглянути можливість лікування партнерів із симптомами генітального кандидозу.
– Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, інфекції шкіри, спричинені мікроорганізмами роду Candida. Дифлазон® не показаний для лікування інфекцій нігтів та стригучого лишаю.
– Системний кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції (інфекції черевної порожнини, ендокарда, дихальних та сечовивідних шляхів). Препарат можна застосовувати для лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями та пацієнтів, які отримують цитотоксичну або імуносупресивну терапію.
– Кандидози слизових оболонок, включаючи ураження ротоглотки, стравоходу, шкірно-слизовий та хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів), неінвазивний бронхопульмональний кандидоз, кандидурія. Препарат можна застосовувати пацієнтам як з порушеннями з боку імунної системи, так і без них.
– Криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад шкіри, легенів). Препарат можна застосовувати пацієнтам із нормальною імунною системою та пацієнтам, хворим на СНІД, а також пацієнтам, яким було проведено трансплантацію органів, та пацієнтам, які отримують імуносупресивну терапію. Флуконазол можна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНІД.
– Попередження грибкової інфекції у пацієнтів із порушенням імунітету, які знаходяться у зоні ризику через розвиток нейтропенії, спричиненої цитотоксичною терапією, радіотерапією, включаючи пацієнтів, яким було проведено трансплантацію кісткового мозку.
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до активного компонента, до інших азольних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
· Одночасне застосування з еритроміцином.
· Одночасне застосування терфенадину хворим, які приймають флуконазол у дозі
400 мг/добу.
· Одночасне застосування флуконазолу з іншими лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QT, та з лікарськими засобами, що метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4, (наприклад цизаприд, астемізол, пімозид, хінідин) протипоказано.
Спосіб застосування та дози.
Лікування розчином флуконазолу для інфузій рекомендується проводити, якщо пацієнт не може приймати препарат перорально. Швидкість інфузії має бути приблизно 5-10 мл/хв. Пацієнтів слід якомога швидше переводити на лікування пероральними формами. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального на внутрішньовенний та навпаки.
Добова доза флуконазолу залежить від природи та тяжкості грибкової інфекції. Лікування слід продовжувати, доки клінічні показники та результати мікологічних тестів не покажуть пригнічення грибкової інфекції; недостатній термін лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. Пацієнти, хворі на СНІД та криптококовий менінгіт, зазвичай потребують підтримуючої терапії для попередження рецидивів.
Дорослі
Генітальні кандидози: рекомендована доза становить 150 мг перорально у вигляді одноразової дози.
Мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, інфекції шкіри, спричинені мікроорганізмами роду Candida: рекомендована доза становить 50 мг 1 раз на добу. Зазвичай тривалість лікування становить 2-4 тижні, але лікування мікозу стоп може тривати до 6 тижнів; загалом тривалість лікування не має перевищувати 6 тижнів.
Системний кандидоз
Кандидемія, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції: рекомендована доза становить 400 мг флуконазолу на добу у 1-й день лікування, а надалі – по 200 мг 1 раз на добу. Залежно від клінічної відповіді дозу можна підвищити до 400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування залежить від клінічної відповіді на терапію.
Кандидоз слизових оболонок
– Кандидоз ротоглотки: звичайна доза становить 50 мг 1 раз на добу протягом 7-14 днів. Період лікування не має перевищувати 14 днів, за винятком застосування пацієнтами з порушенням імунітету тяжкого ступеня.
– Атрофічний кандидоз ротової порожнини, пов’язаний з використанням зубних протезів: рекомендована доза становить 50 мг флуконазолу 1 раз на добу протягом 14 днів. Рекомендується одночасне застосування місцевих антисептиків.
– Інші інфекції слизових оболонок, викликані грибками роду Candida (окрім генітального кандидозу), наприклад езофагіт, неінвазивний бронхолегеневий кандидоз, кандидурія та шкірно-слизовий кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг флуконазолу 1 раз на добу протягом 14-30 днів. У тяжких випадках грибкової інфекції дозу можна збільшити до 100 мг на добу.
Лікування та профілактика рецидивів криптококового менінгіту та інших криптококових інфекцій
Рекомендована доза становить 400 мг на добу у перший день лікування, надалі у дозах від 200 мг до 400 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування залежить від клінічної відповіді на терапію та зазвичай становить 6-8 тижнів для лікування криптококового менінгіту.
З метою профілактики рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинного лікування терапію флуконазолу у дозі 100-200 мг на добу можна продовжувати протягом тривалого часу.
Попередження грибкової інфекції у пацієнтів із порушенням імунітету, які знаходяться у зоні ризику через розвиток нейтропенії, спричиненої цитотоксичною терапією, радіотерапією, включаючи пацієнтів, яким було проведено трансплантацію кісткового мозку: рекомендована доза препарату становить 50-400 мг 1 раз на добу, залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції. Для лікування пацієнтів із високим ризиком розвитку системних інфекцій (пацієнти із можливістю розвитку вираженої чи пролонгованої нейтропенії, наприклад при трансплантації кісткового мозку) рекомендована доза становить 400 мг 1 раз на добу. Застосування препарату слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії і продовжувати лікування протягом наступних 7-ми днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм3.
Діти
Тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Дифлазон® застосовують 1 раз на добу щодня.
Дозування препарату дітям із порушенням функції нирок наведено нижче.
Діти віком до 4 тижнів.
У немовлят флуконазол виводиться з організму повільніше. У перші 2 тижні життя флуконазол призначають у такій самій дозі з розрахунку на
При лікуванні дітей у перші 2 тижні життя не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 72 години.
При лікуванні дітей віком 3-4 тижні не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 12 мг/кг кожні 48 годин.
Для точного вимірювання дози менше 10 мг препарат слід застосовувати у вигляді пероральної суспензії по 50 мг/5 мл, чи розчин для внутрішньовенної інфузії, залежно від клінічного стану пацієнта.
Діти віком старше 4 тижнів.
Рекомендована добова доза препарату для лікування кандидозу слизових оболонок становить 3 мг флуконазолу/кг маси тіла. З метою швидкого досягнення піку концентрації препарату у перший день лікування можна застосовувати навантажувальну дозу 6 мг/кг.
Для лікування системних кандидозів та криптококових інфекцій рекомендована доза становить 6-12 мг флуконазолу/кг маси тіла на добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.
Для запобігання грибкової інфекції у пацієнтів із порушенням імунітету, які знаходяться у зоні ризику через розвиток нейтропенії, спричиненої цитотоксичною хіміотерапією або радіотерапією, рекомендована доза становить 3-12 мг/кг на добу, залежно від ступеня та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).
При лікуванні дітей не слід перевищувати максимальну дозу, що становить 400 мг на добу.
Незважаючи на наявність достатньої інформації щодо застосування препарату Дифлазон® дітям, інформації щодо його застосування при генеральних кандидозах дітям віком до 16 років недостатньо. Тому застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не рекомендується, окрім випадків, коли терапія є обов’язковою та не має іншої альтернативи.
Пацієнти літнього віку
При відсутності ознак порушення функції нирок слід застосовувати звичайну дозу для дорослих. При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) застосовувати препарат слід відповідно до схеми, наведеної нижче.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Флуконазол виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигляді. При одноразовому застосуванні коригувати дозу не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функції нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати звичайну дозу відповідно до показань. Після цього добову дозу слід розраховувати відповідно до наступної таблиці:
Таблиця 1.
Кліренс креатиніну (мл/хв)
Відсоток від рекомендованої дози
> 50
100 \%
< 50 (без діалізу)
50 \%
Регулярний діаліз
100 \% після кожного діалізу
Сумісність препарату.
Хоча подальше розведення препарату не є необхідним, Дифлазон® сумісний з наступними розчинами:
- 20 \% розчин декстрози;
- розчин Рінгера;
- розчин Хартмана;
- розчин калію хлориду у декстрозі;
- 4,2 \% розчин натрію бікарбонату;
- 0,9 \% розчин натрію хлориду.
Дифлазон® можна вводити в інфузійну систему разом з одним із перерахованих вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані, не рекомендується змішувати Дифлазон® з іншими препаратами перед інфузією.
Побічні реакції.
Зазвичай флуконазол добре переноситься пацієнтами. У деяких пацієнтів, а особливо у пацієнтів, хворих на такі складні захворювання як СНІД або рак, при застосуванні флуконазолу спостерігалися зміни показників крові, функції нирок та печінки, однак клінічні прояви цих змін та їх зв'язок із застосуванням Дифлазону® не були встановлені.
Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовується наступна класифікація: дуже часто (? 1/10), часто (? 1/100; < 1/10), нечасто (? 1/1000; < 1/100), рідко (? 1/10000; < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі існуючих даних).
З боку системи крові та лімфатичної системи
Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія.
З боку імунної системи
Рідко: анафілаксія.
Метаболічні та аліментарні розлади
Нечасто: гіпокаліємія;
рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія.
З боку психіки
Нечасто: безсоння, сонливість.
З боку нервової системи
Часто: головний біль;
нечасто: судоми, запаморочення, парестезія, порушення смаку;
рідко: тремор.
З боку органів слуху та рівноваги
Нечасто: вертиго.
З боку серцевої системи
Рідко: подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто: нудота, блювання, біль у черевній порожнині, діарея;
нечасто: диспепсія, метеоризм, сухість у роті, запор.
З боку печінки і жовчовивідних шляхів
Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази;
нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну;
рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатит, гепатоцелюлярні порушення.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Часто: шкірні висипання;
нечасто: свербіж, кропив'янка, підвищене потовиділення, висипання, пов’язане із застосуванням лікарського засобу;
рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний алергічний набряк, набряк обличчя, алопеція, медикаментозний дерматит.
З боку скелетно-м’язової і сполучної тканини та кісток
Нечасто: міалгія.
Загальні розлади та порушення у місці введення
Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.
Передозування.
Були отримані повідомлення про передозування флуконазолом. В одному випадку у 42-річного ВІЛ-інфікованого пацієнта виникли галюцинації та ексгібіціонічна параноїдальна поведінка після застосування 8200 мг флуконазолу. Пацієнт був госпіталізований і його стан нормалізувався протягом 48 годин.
При передозуванні може бути корисним симптоматичне лікування (заходи підтримуючої терапії та, при необхідності, промивання шлунка).
Флуконазол виводиться переважно з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 \%.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Не було відзначено жодних небажаних впливів препарату на плід за результатами досліджень разового або повторного застосування флуконазолу у звичайних дозах (< 200 мг/добу) за участю кількох сотень вагітних жінок протягом І триместру вагітності. Повідомлялося про численні природжені патології у немовлят, матері яких застосовували високі дози флуконазолу (400-800 мг на добу) протягом принаймні трьох або більше місяців. Наявність зв’язку між застосуванням флуконазолу та цими випадками залишається невідомою.
Дослідження на тваринах продемонстрували тератогенний ефект препарату.
Беручи до уваги вищезазначене, не слід застосовувати Дифлазон® у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти та не застосовують ефективну контрацепцію.
Годування груддю
Флуконазол проникає у грудне молоко у концентрації, подібній до концентрації препарату у плазмі крові, тому застосовувати препарат у період годування груддю не рекомендується.
Діти.
Тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді.
Незважаючи на наявність достатньої інформації щодо застосування препарату Дифлазон® дітям, інформації щодо його застосування при генеральних кандидозах дітям віком до 16 років недостатньо. Тому застосування препарату цій категорії пацієнтів не рекомендується, окрім випадків, коли терапія є обов’язковою та не має іншої альтернативи.
Особливості застосування.
У деяких пацієнтів, а особливо у пацієнтів з основним захворюванням, таким як СНІД або рак, при застосуванні флуконазолу спостерігалися зміни показників крові, функцій нирок та печінки, однак клінічні прояви цих змін та їх зв'язок із застосуванням препарату Дифлазон® не були встановлені.
Дуже рідко після летального наслідку пацієнтів з основним захворюванням, таким як СНІД або рак, які багаторазово застосовували Дифлазон®, при розтині виявлявся некроз печінки. Такі пацієнти застосовували численні супутні лікарські засоби, деякі з яких мають відому гепатотоксичність та/або мали основні захворювання, що могли призвести до некрозу печінки.
При розвитку гепатотоксичності, пов’язаної із застосуванням флуконазолу, не відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта; таке порушення зазвичай є оборотним після припинення терапії препаратом Дифлазон®.
Оскільки не можна виключити зв’язку із застосуванням препарату Дифлазон®, якщо у пацієнтів під час його застосування порушуються показники функції печінки, слід здійснювати нагляд щодо можливого розвитку серйознішого ураження печінки. При появі клінічних ознак або симптомів захворювання печінки, що можна пов’язати з застосуванням флуконазолу, застосування препарату слід припинити.
Під час застосування флуконазолу у пацієнтів рідко зустрічалися такі ексфоліативні шкірні реакції як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти, хворі на СНІД більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні великої кількості препаратів. Якщо у хворого на поверхневу грибкову інфекцію з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. У випадку, якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом слід ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.
У рідкісних випадках, як і при застосуванні інших азолів, були зареєстровані анафілактичні реакції.
Деякі азоли, включаючи флуконазол, викликають подовження інтервалу QT на електрокардіограмі. Протягом післяреєстраційного нагляду за побічними ефектами флуконазолу у пацієнтів, які застосовували цей препарат, повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes. Хоча зв'язок між застосуванням флуконазолу та подовженням інтервалу QT до кінця не встановлений, слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:
· природжений або документально підтверджений набутий синдром подовженого інтервалу QT;
· кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;
· синусова брадикардія;
· існуюча симптоматична аритмія;
· одночасне застосування препаратів, що не метаболізуються CY34A, але подовжують інтервал QT;
· порушення обміну електролітів, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія.
Дифлазон® не слід застосовувати для лікування дерматофітії. Пацієнтам з порушенням функції нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця).
Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують Дифлазон® та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3А4.
Додаткова інформація про деякі інгредієнти
100 мл розчину для інфузій (1 флакон) містить 353,8 мг (15,38 ммоль) натрію. 1 мл розчину для інфузій містить 3,538 мг (0,1538) натрію. Це слід брати до уваги при лікуванні пацієнтів, які знаходяться на дієті з контрольованим вмістом натрію.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід брати до уваги можливість поодиноких випадків розвитку запаморочення або судом.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Наведені нижче дані щодо взаємодії лікарських препаратів пов’язані з багаторазовим застосуванням флуконазолу, але їх клінічна значущість при одноразовому застосуванні препаратом Дифлазон® не оцінювалася.
Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та наступних лікарських засобів
Цизаприд: надходили повідомлення про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, вторинних по відношенню до подовження інтервалу QTc, у пацієнтів, які отримують азольні протигрибкові засоби одночасно з терфенадином, було проведено дослідження взаємодії цих препаратів. В одному дослідженні при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. В іншому дослідженні при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу було продемонстровано, що флуконазол у дозах 400 мг на добу або більше значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче за 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.
Астемізол: сумісне застосування флуконазолу з астемізолом може спричинити зниження кліренсу астемізолу. Викликане цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може спричинити подовження інтервалу QT та в рідкісних випадках – призвести до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.
Пімозид: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду може пригнічувати метаболізм пімозиду, хоча відповідні дослідження in vitro або in vivo не проводилися. Підвищення концентрації пімозиду у плазмі крові може викликати подовження інтервалу QT та в рідкісних випадках призводити до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes. Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду протипоказане.
Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та наступних лікарських препаратів:
Еритроміцин: одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину потенційно підвищує ризик кардіотоксичних реакцій (подовження інтервалу QT, пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes), і, як наслідок, раптової серцевої смерті. Слід уникати сумісного застосування цих препаратів.
Сумісне застосування флуконазолу та наступних лікарських засобів вимагає використання запобіжних заходів та коригування дози
Рифампіцин: одночасне застосування Дифлазону® та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 \% та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 \%. Тому у пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози препарату.
Гідрохлортіазид: одночасне багаторазове застосування гідрохлортіазиду призводило до підвищення концентрації флуконазолу у плазмі крові на 40 \%. Такий ефект не визначає необхідності коригувати режим дозування препарату у пацієнтів, які одночасно застосовують діуретики, однак лікарі повинні пам’ятати про можливу взаємодію.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби
Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2С9 цитохрому Р450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3А4. Окрім зареєстрованих/документально підтверджених взаємодій, описаних нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2С9 та CYP3А4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід дуже обережно, і при цьому ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після припинення застосування препарату через тривалий період напіввиведення.
Альфентаніл: було виявлено зниження кліренсу та об’єму розподілу, а також подовження t1/2 альфентанілу після одночасного застосування із флуконазолом. Можливим механізмом дії є інгібування флуконазолом CYP3А4. Може виявитися необхідним коригування дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює ефекти, опосередковані амітриптиліном та нортриптиліном. Рекомендується вимірювати концентрацію 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. При необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.
Амфотерицин В: сумісне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальною та пригніченою імунореактивністю призвело до наступних результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у цих дослідженнях, залишається невідомим.
Антикоагулянти: у дослідженні взаємодії флуконазол підвищував протромбіновий час (на 12 \%) при одночасному застосуванні з варфарином у здорових добровольців. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, у післяреєстраційний період застосування препарату надходили повідомлення про випадки геморагічних явищ (утворення гематом, розвитку носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу у пацієнтів, які застосовували флуконазол одночасно з варфарином. Слід ретельно спостерігати за змінами протромбінового часу у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти.
Азитроміцин: жодних значущих фармакокінечних взаємодій між флуконазолом і азитроміцином виявлено не було.
Бензодіазепіни (короткої дії): при пероральному застосуванні мідазоламу супутнє застосування флуконазолу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу і до виникнення психомоторних реакцій. Цей вплив на мідазолам вираженіший при пероральному застосуванні флуконазолу, ніж при внутрішньовенному введенні останнього. Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити, а за пацієнтом встановити належний нагляд.
Флуконазол збільшує AUC тріазоламу (разова доза) приблизно на 50 \%, Cmax на 20-32 \% та підвищує t1/2 на 25-50 \%, пригнічуючи метаболізм триазоламу. Може знадобитися коригування дози триазоламу.
Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та викликає підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 \%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та ефектів препарату.
Блокатори кальцієвих каналів: деякі дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються цитохромом CYP3А4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.
Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 \% та 134 \% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може знадобитися зменшення дози целекоксибу вдвічі.
Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.
Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.
Фентаніл: повідомлялося про 1 летальний випадок від можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. При повідомленні було вирішено, що пацієнт помер від інтоксикації фентанілом. До того ж було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до дихальної недостатності.
Галофантрин: флуконазол може викликати підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3А4.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP3А4, такими як аторвастатин та симвастатин, або з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP2С9, такими як флувастатин, підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У випадку необхідності сумісної терапії слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку виявлення підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі розвитку міопатії/рабдоміолізу, застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.
Лозартан: флуконазол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту (Е-31 74), що обумовлює більшу частину антагонізму по відношенню до рецептора ангіотензину ІІ, який відбувається під час терапії лозартаном. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.
Метадон: флуконазол може викликати підвищення концентрації метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні разом із флуконазолом може знадобитися коригування дози метадону.
Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом Cmax та AUC флурбипрофену підвищувалися на 23 \% та 81 \% відповідно порівняно із застосуванням лише флурбипрофену. Аналогічно, при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 \% та 82 \% відповідно порівняно із застосуванням лише рацемічного ібупрофену. Хоча належні дослідження не проводились, вважається, що флуконазол потенційно здатний підвищувати системний вплив інших НПЗП, що метаболізуються CYP2С9 (наприклад напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг для виявлення побічних ефектів та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.
Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг не було відзначено ніякого суттєвого впливу на рівень гормонів, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення AUC етинілестрадіолу на 40 \% та левоноргестролу – на 24 \%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.
При застосуванні флуконазолу у дозі 300 мг 1 раз на тиждень показники AUC етинілестрадіолу та норетиндрону збільшувалися відповідно на 24 \% та 13 \%.
Ендогенні стероїди: застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу не впливає на рівень ендогенних стероїдів у жінок. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не виявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів та їх реакцію на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.
Фенітоїн: одночасне застосування флуконазолу та фенітоїну може призводити до підвищення концентрації фенітоїну до клінічно значущого рівня. При необхідності одночасного застосування обох препаратів слід проводити моніторинг рівня фенітоїну та відкоригувати дозу фенітоїну для підтримки терапевтичної концентрації препарату у плазмі крові.
Преднізон: повідомлялося про клінічний випадок, коли у пацієнта, якому була проведена трансплантацію печінки, на фоні застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, яка виникла після припинення паралельного трьохмісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення лікування флуконазолом, імовірно, спричинило посилення активності CYP3А4 і призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які одночасно проходять довгостроковий курс лікування флуконазолом та преднізоном, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.
Рифабутин: повідомлялося про взаємодію флуконазолу та рифабутину при їх сумісному застосуванні, результатом якого було підвищення рівня рифабутину в сиворотці крові. Також були описані випадки увеїту у пацієнтів при одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які одночасно отримують рифабутин та флуконазол.
Саквінавір: флуконазол підвищує AUC саквінавіру приблизно на 50 \%, Сmax приблизно на 55 \% та уповільнює кліренс саквінавіру приблизно на 50 \% через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3А4 та інгібування Р-глікопротеїну. Може знадобиться коригування дози саквінавіру.
Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові – імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3А4 та інгібування Р-глікопротеїну. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.
Похідні сульфонілсечовини: було продемонстровано, що при одночасному застосуванні флуконазол подовжував період напіввиведення з сироватки крові пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиміду та толбутаміду) у здорових добровольців. Флуконазол та пероральні похідні сульфонилсечовини можна сумісно застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом, але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії.
Такролімус: надходили повідомлення про наявність флуконазолу та такролімусу при їх сумісному застосуванні, внаслідок чого відбувалося підвищення рівня такролімусу у сироватці крові. Повідомлялося також про випадки нефротоксичних проявів при одночасному застосуванні флуконазолу і такролімусу. При одночасному застосуванні слід проводити ретельне спостереження за пацієнтами.
Теофілін: При лікуванні флуконазолом за пацієнтами, які утримують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак токсичних проявів теофіліну, а при їх появі слід відкоригувати терапію відповідним чином.
Алкалоїди барвника: хоча належні дослідження не проводилися, вважається, що флуконазол може викликати підвищення концентрації алкалоїда барвника у плазмі крові (наприклад, вінкристину та вінбластину), спричиняючи нейротоксичні ефекти – імовірно, опосередковані інгібуванням ферментом CYP3А4.
Вітамін А: в одному описаному клінічному випадку у пацієнта, який отримав комбіновану терапію політрансретиноєвою кислотою (кислотна форма вітаміну А) та флуконазолом, спостерігалися побочні реакції з боку ЦНС у формі доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії, яка зникла після відміни флуконазолу. Ці препарати можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних ефектів з боку ЦНС.
Зидовудин: було продемонстровано підвищення рівня зидовудину, яке, скоріше за все, було пов’язано з пригніченням перетворення зидовудину на його основний метаболіт. AUC зидовудину значно підвищилася (на 74 \%) при одночасному застосуванні з флуконазолом. За пацієнтами, які отримують комбінацію цих препаратів, слід здійснювати нагляд щодо можливого розвідку побічних реакцій на зидовудин.
Пероральне застосування флуконазолу одночасно з їжею, циметидином, антацидами, а також після повного опромінення тіла при підготовці пацієнта до трансплантації червоного кісткового мозку не призвели до клінічно значущого порушення всмоктування флуконазолу.
Лікарів слід проінформувати, що дослідження взаємодій з іншими лікарськими засобами не проводилися, але можливість взаємодій не можна виключати.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів, є потужним та селективним інгібітором грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу.
Як при пероральному, так і при внутрішньовенному введені флуконазол виявляв активність у різних експериментальних моделях грибкових інфекцій у тварин, викликаних такими опортуністичними видами як Candida spp., у тому числі системний кандидоз у тварин з порушеною імунореактивністю; Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, включаючи внутрішньочерепні інфекції; Microsporum spp. та Trichophyton spp. Флуконазол також виявив активність проти ендемічних мікозів, у тому числі при інфекціях Blastomyces dermatitidis,
Coccidioides immitis, включаючи внутрішньочерепні інфекції, та проти Histoplasma capsulatum у тварин з нормальною та порушеною імунореактивністю.
Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp. Іншими, ніж C. Albicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida Crusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.
Флуконазол є високоспецифічним до цитохром Р450-залежних грибкових ферментів. Було продемонстровано, що застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом періоду до 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону у плазмі крові у чоловіків та на концентрацію стероїдних гормонів у жінок репродуктивного віку. У здорових добровольців чоловічої статі флуконазол у добові й дозі 200-400 мг не зумовлює клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на стимульовану АКТГ відповідь. У дослідженнях взаємодії препаратів було показано, що разове або багаторазове застосування флуконазолу у дозі 50 мг не впливає на метаболізм антипірину.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичні властивості флуконазолу дуже сприятливі і однакові для перорального та внутрішньовенного введення. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 \% від рівня флуконазолу у плазмі крові, якій досягається при внутрішньовенному введені препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному прийомі. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату натще, а при періоді напіввиведення з плазми крові становить приблизно 30 годин. Концентрація у плазмі крові є пропорціональною до введеної дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 \% досягається на 4-5-ту добу лікування препаратом при його застосуванні 1 раз на добу. Прийом у перший день дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу (навантажувальна доза), дозволяє досягти цього рівня вже на другий день лікування. Видимий об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11-12 \%).
Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подобним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 \% його концентрації у плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу, що перевищують сироваткові досягаються у роговому шарі епідермісу, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі епідермісу. При прийомі дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу у роговому шарі після 12 днів лікування становила 73 мкг/кг, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 кмг/г.
Більша частина препарату виводиться через нирки, причому 80 \% введеної дози виявляється у сечі у незмінному стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну, тому у пацієнтів з нирковою недостатністю інтервал між прийомами доз препарату слід збільшити, або зменшити дозу. Циркулюючих метаболітів не виявлено.
Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові уможливлює прийом разової дози препарату при вагінальному кандидозі, а також прийом препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.
Фармакокінетика у дітей.
У таблиці наведені фармакокінетичні параметри флуконазолу при його застосуванні дітям.
Вік дитини
Доза препарату (мг/кг)
Період напіввиведення, (год)
Площа під кривою концентрація-час (AUC, мкг?год/мл)
11 днів – 11 місяців
Одноразово, внутрішньовенно, 3 мг/кг
23
110,1
9 місяців – 13 років
Одноразово, перорально,
2 мг/кг
25
94,7
9 місяців – 13 років
Одноразово, перорально,
8 мг/кг
19,5
362,5
5-15 років
Багаторазово, внутрішньовенно, 2 мг/кг
17,4*
67,4*
5-15 років
Багаторазово, внутрішньовенно, 8 мг/кг
15,2*
139,1*
5-15 років
Багаторазово, перорально,
8 мг/кг
17,6*
196,7*
Середній вік
7 років
Багаторазово, перорально,
3 мг/кг
15,5
41,6
* - дані отримані в останній день застосування препарату.
Передчасно народженим дітям (термін гестації – приблизно 28 тижнів) флуконазол вводили внутрішньовенно у дозі 6 мг/кг кожну третю добу максимум 5 діб, доки новонароджені залишалися у відділенні інтенсивної терапії. Середній період напіввиведення препарату досягав 74 (44-185) годин на перший день, зі зменшенням до 53 (30-131) годин на сьомий день та до 47 (27- 68) годин – на тринадцятий.
Площа під кривою (мкг?год/мл) становила 271 (інтервал 173-385) на 1-й день, зростала до середнього показника 490 (інтервал 292-734) на 7-й день і знижувалась до середнього показника 360 (інтервал 167-566) на 13-й день.
Об’єм розподілу (мл/кг) складав 1183 (інтервал 1070-1470) на 1-й день, зростав з часом до середнього показника 1184 (інтервал 510-2130) на 7-й день і до 1328 (інтервал 1040-1680) на 13-й день.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин без видимих механічних включень.
Несумісність.
Не слід змішувати розчини для інфузій флуконазолу та інших лікарських засобів в одній ємкості, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання.
Для лікарського препарату не потрібні спеціальні умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 100 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
КРКА, д.д., Ново место, Словенія.
KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.
Місцезнаходження.
Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія.
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
- Підвищена чутливість до активного компонента, до інших азольних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Состав
Действующее вещество: флуконазол;
1 мл раствора для инфузий содержит 2 мг флуконазола;
Другие составляющие: натрия хлорид, вода для инъекций.
Лекарственная форма
Раствор для инфузий.
Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор без видимых механических включений.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02А С01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Флуконазол, противогрибковое средство триазолового класса, – мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Сообщалось, что применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияло на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследование взаимодействия с антипирином показало, что применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro
Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая Candida albicans , Candida parapsilosis , Candida tropicalis ). Candida glabrata демонстрирует пониженную благоприятность к флуконазолу, в то время как Candida andida krusei и Candida auris устойчивы к флуконазолу.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii , так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств
Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida . Согласно результатам клинических исследований существует линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую МИК, менее удовлетворительным.
Механизм резистентности
Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую МИК против штаммов грибов, обладающих одним или более механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.
Сообщалось о суперинфекции другими видами Candida , кроме Candida albicans , которым часто свойственна пониженная восприимчивость (Candida glabrata ) или устойчивость к флуконазолу (например, Candida krusei , Candida auris ). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении.
Абсорбция
Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 ч после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, что вдвое превышает обычную суточную дозу.
Распределение
Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все изучаемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте похож на концентрацию препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол скапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г, через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей спустя 6 месяцев после завершения терапии.
Биотрансформация
Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вывод
Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет примерно 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы находится в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.
Длительный Т½ дает возможность однократного применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации Т½ увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому этой категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа плазме крови примерно на 50%.
Период кормления грудью
Концентрацию флуконазола в плазме крови и материнском молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг флуконазола оценивали в процессе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в период кормления грудью, которые временно или постоянно прекратили кормить грудных детей. В материнском молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98% той, что отмечали в плазме крови матери. Через 5,2 ч после приема дозы средняя пиковая концентрация в материнском молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сут), рассчитана на основе средней пиковой концентрации в молоке, равная 0,39 мг/кг/сут составляет примерно 40% от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом
Дети
Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования одноразового применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.
После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла примерно 38 мкг/ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний Т½ флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный Т½ из плазмы крови, составлявший примерно 24 ч, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с Т½ флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил примерно 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 ч (от 9 до 36 ч); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 г до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний Т½ составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30–131) в 7-й день и до 47 часов (27–68) в 13-й день. AUC (мкг·ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличилась до 490 (292–734) в 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167–566) в 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и до 1328 (1040-1680) на 13-й день.
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возраст от 65 лет), применявших 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг/ч/мл. Средний Т½ – 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функции почек.
Показания
Лечение таких заболеваний у взрослых:
– криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
– кокцидиоидоз (см. раздел «Особенности применения»);
– инвазивный кандидоз;
– кандидоз слизистых, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
– хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местной терапии.
Профилактика таких заболеваний у взрослых:
– рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
– рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;
– профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающими химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакодинамика»).
Лекарственное средство Дифлазон применяют детям с рождения для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с пониженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»).
Терапию препаратом Дифлазон можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.
Противопоказания
Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ препарата.
Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, применяющим флуконазол многократно в дозах от 400 мг/сут (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью цитохрома P450 (CYP) 3А4 (например, цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий
Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.
Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к продлению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. «Противопоказания»).
Терфенадин. Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QT, у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В процессе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не было обнаружено удлинение интервала QT. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг/сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместимое применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол. Совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT, в редких случаях – пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. «Противопоказания»).
Пимозид и хинидин. Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях привести к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Эритромицина. Одновременное применение эритромицина и флуконазола может привести к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано (см. "Противопоказания").
Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.
Галофантрин. Флуконазол может привести к повышению концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).
Совместное применение флуконазола и лекарственных средств требует осторожности.
Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению QT-интервала. Следует быть осторожным, если необходимо одновременное применение флуконазола и амиодарона, особенно при применении высоких доз флуконазола (800 мг).
Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и корректировки дозы.
Воздействие других лекарственных средств на флуконазол
Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление пищи, применение циметидина, антацидов или последующее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.
Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало Т½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.
Гидрохлоротиазид. Одновременное многократное применение гидрохлоротиазида приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Такой эффект не определяет необходимости корректировать режим дозирования препарата у пациентов, одновременно применяющих диуретики, однако врачи должны помнить о возможном взаимодействии.
Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства
Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым/документально подтвержденным описанным ниже взаимодействиям при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью, при этом следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после его применения в связи с его длительным Т½.
Альфентанил. При одновременном применении альфентанила (20 мкг/кг) и флуконазола (400 мг) наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.
Амитриптилин , нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированных мышах с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей с пониженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции Candida albicans , отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Aspergillus fumigatus . Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые или индандионовые антикоагулянты. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.
Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Применение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и Т½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и Т½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.
Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.
Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Есть риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.
Блокираторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении с флуконазолом может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, ввиду риска повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития мифологии. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиазы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы следует прекратить.
Ибрутиниб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме крови и могут увеличить риск токсичности. Если такой комбинации нельзя избежать, следует уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (2 капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить тщательный клинический контроль.
Ивакофтор. Сопутствующее применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) – в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно применяющих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.
Олапариб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают плазменные концентрации олапариба, их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба ограничивают 200 мг дозами 2 раза в сутки.
Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и циклоспорин AUC. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при уменьшении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус. Хотя исследования in vitro и in vivo не проводились, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.
Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при корректировке дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенный уровень такролимуса ассоциируется с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартон. Флуконазол подавляет метаболизм лозартана к его активному метаболиту (E-3174), что приводит большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется проводить постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.
Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.
Фенитоин. Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и минимальной концентрации (Сmin) на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.
Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.
Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквиновир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование P-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовалось, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавера.
Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол пролонгирует Т ½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.
Теофиллин. В контролируемых плацебо исследованиях взаимодействия было показано, что применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.
Тофацитиниб. Воздействие тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазолом). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.
Алкалоиды барвинка. Хотя нет исследований, но есть вероятность, что из-за ингибирования CYP3A4 флуконазол может вызвать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А. У пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное применение перорально вориконазола (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней). к повышению Сmax и AUC вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по побочным эффектам, ассоциированным с вориконазолом.
Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Т½ зидовудина был также удлинен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать развитие побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.
Азитромицин. При одновременном однократном пероральном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий обнаружено не было.
Пероральные контрацептивы. При применении флуконазола в дозе 50 мг и комбинированного перорального контрацептива влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение АУС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела – на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозировках не влияет на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Особенности применения
Следует обратить внимание на официальное руководство по надлежащему применению противогрибковых средств.
Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому лекарственное средство Дифлазон не следует применять для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.
Глубокий эндемический микоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемического микоза, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.
Кандидоз. Исследования показали увеличение распространенности инфекций другими видами Candida , кроме Candida albicans. Они часто устойчивы по своей природе (например, Candida krusei и Candida auris ) или проявляют пониженную восприимчивость к флуконазолу (Candida glabrata ). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии, являющейся следствием отказа лечения. Поэтому рекомендуется учитывать распространенность резистентности разных видов Candida к флуконазолу.
Почечная система. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).
Недостаточность надпочечников. Известно, что кетоконазол приводит к недостаточности надпочечников, также редко это может касаться флуконазола. Надпочечниковая недостаточность связана с сопутствующей терапией преднизолоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушениями функции печени следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, в основном у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не была отмечена ее явная зависимость от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение за развитием более тяжелого поражения печени.
Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QТ путем ингибирования выпрямляющего калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QТ вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться путем ингибирования фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Дифлазон. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ. У пациентов с гипокалиемией и развитой сердечной недостаточностью повышен риск возникновения желудочковой аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт», угрожающих жизни (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Лекарственное средство Дифлазон следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QT и метаболизированными с помощью фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует QT интервал при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более подвержены развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые могут быть связаны с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются сыпь на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.
Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).
Цитохром р450. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента 2C9 и 3A4 цитохрома P450 (CYP). Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих лекарственное средство Дифлазон и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизируемые с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Терфенадин. Следует тщательно наблюдать состояние пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вспомогательные вещества. 100 мл лекарственного средства (1 флакон) содержит 353,8 мг (эквивалент 15,38 ммоль) натрия. 1 мл лекарственного средства содержит 3,538 мг (эквивалент 0,1538 ммоль) натрия. Это следует принимать во внимание пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности и кормлении грудью
Беременность
По данным обсервационного исследования, существует повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение I триместра беременности.
Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечолоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400-800 мг на дону). лечение кокцидиоидомикоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.
Данные о нескольких тысячах беременных женщин, получавших кумулятивную дозу ≤ 150 мг флуконазола в I триместре, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода. В одном большом наблюдаемом групповом исследовании влияние орального флуконазола в I триместре было связано с небольшим повышенным риском нарушений опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими локальные азолы и примерно 4 дополнительных случая на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы свыше 450 мг. Откорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ: 1,05-1,58) для приема 150 мг флуконазола перорально и 1,98 (95% ДИ: 1,23-3,17) для доз свыше 450 мг флуконазола.
Сообщалось, что исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.
Не применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.
Период кормления грудью
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, подобной уровню в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, которая составляет 150 мг. Кормление грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при высоких дозах флуконазола. Следует учитывать преимущества кормления грудью для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери во флуконазоле и любое потенциальное неблагоприятное влияние флуконазола на ребенка при кормлении грудью или основного состояния матери.
Фертильность
Флуконазол не влияет на фертильность самцов и крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами
Исследования влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились.
Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения флуконазола. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Способ применения и дозы
Доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции.
При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Лекарственное средство Дифлазон применяют в зависимости от лекарственной формы перорально или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его применения с перорального на в/в и наоборот.
Раствор для инфузий следует вводить со скоростью не более 10 мл/мин.
Совместимость препарата
Дифлазон совместим со следующими растворами:
– 5% и 20% раствор глюкозы;
– раствор Рингера;
– раствор Хартмана;
– раствор калия хлорида в глюкозе;
– 4,2% и 5% раствор натрия бикарбоната;
– 3,5% раствор аминозина;
– 0,9% раствор натрия хлорида;
– диалафлекс (6,36% раствор для интраперитонеального диализа).
Лекарственное средство Дифлазон можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из указанных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими лекарственными средствами не описаны, не рекомендуется смешивать Дифлазон с другими препаратами перед инфузией.
Раствор для внутривенных инфузий предназначен только для однократного применения. Разведение следует производить в асептических условиях. Раствор необходимо проверить на наличие посторонних частиц и изменение окраски. Раствор следует использовать только в том случае, если он прозрачный и не содержит посторонних частиц. Неиспользованные остатки препарата следует уничтожить.
Взрослые
Криптококкоз
– Лечение криптококкового менингита: рекомендуемая погрузочная доза составляет 400 мг в первый день, поддерживающая доза – 200-400 мг в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
– Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.
Кокцидиоидоз
Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекций, особенно для лечения менингита, может быть целесообразно применение дозы 800 мг/сут.
Инвазивный кандидоз
Погрузочная доза составляет 800 мг в первый день, поддерживающая доза – 400 мг в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Кандидоз слизистых
– Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза – 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
- Кандидоз пищевода: погрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
– Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут в течение 7-21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
– Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.
- Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сут. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.
Предупреждение рецидива кандидоза слизистых у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития
– Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с угнетенным иммунитетом.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией
Рекомендованная дозировка составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов более 1000 клеток/мм 3 .
Специальные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Дозу следует подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).
Пациенты с почечной недостаточностью
Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении корректировать дозу препарата не следует. Пациентам (включая детей) с нарушениями функции почек при необходимости многократного применения в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) рассчитывать согласно нижеследующей таблице:
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Процент от рекомендуемой дозы |
|
> 50 |
100% |
|
≤ 50 (без гемодиализа) |
50% |
|
Гемодиализ |
100% после каждого гемодиализа |
Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от креатинина.
Пациенты с нарушениями функции печени
Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени, поскольку информации о применении флуконазола этой категории пациентов недостаточно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Дети
Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг детям.
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Лекарственное средство Дифлазон нужно применять 1 раз в сутки.
Дозировка препарата детям с нарушениями функции почек приведена в разделе «Пациенты с почечной недостаточностью». Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью (см. ниже информацию о применении новорожденным, у которых часто наблюдается первичная незрелость почек).
Дети от 12 лет
В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) оптимальна для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100 мг, 200 мг и 400 мг взрослым и 3 мг/кг, 6 мг/кг и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.
Дети от 28 дней до 11 лет
Кандидоз слизистых
Начальная доза составляет 6 мг/кг/сутки, поддерживающая доза – 3 мг/кг/сутки. Начальную дозу можно применять в первый день для более быстрого достижения равновесной концентрации.
Инвазивный кандидоз, криптококковый менингит.
Доза препарата составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.
Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития : доза препарата составляет 6 мг/кг/сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.
Профилактика кандидоза у пациентов с иммунодефицитом
Доза препарата составляет 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).
Дети от рождения до 27 дней
У новорожденных флуконазол выводится из организма медленно. Существуют фармакокинетические данные, подтверждающие дозировку для доношенных новорожденных (см. раздел «Фармакокинетика»).
– Доношенные новорожденные от 0 до 14 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 72 часа. Не превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 72 часа.
– Доношенные новорожденные от 15 до 27 дней: дозы, аналогичные указанным выше для детей от 28 дней до 11 лет, следует применять каждые 48 часов. Не превышать максимальную дозу 12 мг/кг каждые 48 часов.
Дети.
Препарат применять детям с рождения (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Передозировка
Есть сообщения о передозировке флуконазолом, что провоцировало галлюцинации и параноидальное поведение.
При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.
Побочные реакции
Чаще всего (>1/10) сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови.
Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) в сочетании с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»).
Для оценки частоты побочных реакций использовать такую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до
Со стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто: анемия.
Редко агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы.
Редко: анафилаксия.
Метаболические и алиментарные нарушения.
Нечасто: понижение аппетита.
Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.
Психические нарушения.
Нечасто: бессонница, сонливость.
Со стороны нервной системы.
Часто: головные боли.
Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.
Редко: тремор.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.
Нечасто вертиго.
* Со стороны сердца.
Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.
Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
* Гепатобилиарные расстройства.
Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы.
Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.
Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.
* Со стороны кожи и подкожной ткани.
Часто: сыпь.
Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит (включая стойкую лекарственную эритему), крапивница, повышенное потоотделение.
Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.
Частота неизвестна: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Нечасто: миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
*См. См. раздел «Особенности применения».
Дети. Сообщалось, что частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в процессе клинических исследований с участием детей сопоставимы с взрослыми.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях
Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.
Срок годности
5 лет.
Условия хранения
Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость
Не следует смешивать растворы для инфузий флуконазола и других лекарственных средств в одной емкости кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Упаковка
По 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
КРКА, д. д., Новое место/KRKA, dd, Novo mesto.
Адрес
Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины - http://www.drlz.com.ua/
Противогрибковые лекарственные средства
Обратите внимание, что цены на препараты, указанные на сайте, актуальны только при онлайн-заказе. Цены на медикаменты в аптеках нашей сети могут отличаться от указанных.